华人病毒学家刘善虑发文：新冠新变种CH.1.1和CA.3.1来临

刘善虑，美籍华裔病毒学教授，2018年成功当选美国微生物科学院院士。现任美国俄亥俄州立大学逆转录病毒研究中心终身正教授、病毒学和新发病原体研究中心主任，主要从事病毒侵入细胞机制、病毒免疫逃逸机制等方面的研究工作。多年来在Science、Lancet、PNAS等国际著名杂志上发表论文110多篇，并担任多个国际刊物的编辑、编委和评审。

近日，美国俄亥俄州立大学刘善虑团队与来自逆转录病毒研究中心、韦克斯纳医学中心、微生物感染与免疫系和传染病研究所等多学科多领域的学者们共同研究了奥密克戎新亚变体XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗体逃逸程度，以及它们对S刺突蛋白生物学的影响表明：

奥密克戎突变体XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1对单价和二价mRNA疫苗都具有高度耐药性，目前体内的中和抗体不足以中和以上奥密克戎突变体。此外，从免疫逃逸程度来看，相较于XBB.1.5，虽然突变体CH.1.1和CA.3.1的感染能力降低，但免疫逃逸的能力却很强，很可能是下一次流行的主要病毒株。

--分析--

S蛋白29位L452R突变，使得奥密克戎致病性降低，传播性增强，免疫逃逸增强。2022年初，奥密克戎BA.1/BA1.1变体的出现标志着这场大流行的转折点，2022年期间，奥密克戎变异株原型已经产生了许多亚变异株，其中许多表现出更高程度的免疫逃逸，危及疫苗接种的效力。CH.1.1于2022年11月在东南亚出现，目前占英国和新西兰部分地区感染人数的25%以上。且以前出现在致病性更强的Delta变体和高度传播的BA.4/5变体中的S蛋白29位氨基酸L452R突变，同样出现在了此突变体中。CA.3.1于2022年12月在美国出现，也携带这种关键的L452R突变。

在细胞中，奥密克戎亚变异株XBB.1.5表现出病毒感染力的增加。研究表明，XBB和XBB.1.5在HEK293T-ACE2细胞中均表现出更强的感染力，与D614G相比，L452R突变滴度分别高1.9倍（p<0.001）和2.2倍（p<0.0001）。值得注意的是，XBB.1.5的传染性并不显著高于XBB（p>0.05）。然而，奥密克戎亚变异株CH.1.1和CA.3.1的传染性却显著下降，滴度分别比D614G低2.5倍（p<0.05）和2.4倍（p<0.05）。

二价疫苗免疫血清中，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗体逃逸现象。研究人员首先检查了14名受试者免疫血清的中和抵抗力，这些受试者除了接受单价mRNA疫苗外，还接受了二价加强剂。其中，12名受试者接种了3剂次单价Moderna mRNA-1273或Pfizer BioNTech BNT162b2疫苗，随后又接种了1剂次二价Pfizer或Moderna疫苗，1名受试者分别接种了2剂次单价Pfizer-BioNTech BNT1 62b2疫苗和1剂次二值Pfizer疫苗，1名受试者接受4剂次单价辉瑞-BioNTech BNT162b2疫苗后加强1剂次二价辉瑞疫苗。结果表明，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1表现出较强的中和抗体逃逸现象，平均中和抗体nAb滴度分别比BA.4/5低4.6倍（p<0.0001）、16.7倍（p<00.0001）和17.7倍（p<0.0001），差异显著。与亲本相比，CH.1.1的免疫逃逸率高于其亲本BA2.75.2-N1199D，nAb滴度降低了2.7倍（p<0.0001），而CA.3.1的免疫逃逸比其亲本BA.2.75.2更强，nAb效价降低了3.0倍（p<00.0001）。

三剂次疫苗免疫血清中，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1表现出几乎完全的中和抗体逃逸现象。研究表明，3剂mRNA疫苗对D614G、BA.2和BA.4/5的平均nAb滴度比二价mRNA疫苗低约2.1-5.6倍。XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和敏感性显著降低，它们表现出中和抗体的完全逃逸状态，平均nAb滴度分别比BA.4/5低3.3倍（p<0.05）、24.6倍（p<0.0001）和21.9倍（p<0.0001）。类似地，CH.1.1和CA.3.1亚变异株的nAb滴度也显著低于其亲本BA.2.75.2-N1199D和BA2.75.2。这表明，随着病毒的变异，疫苗设计时的交叉保护力策略需要考虑在内。此外，研究人员发现，奥密克戎突变体XBB.1.5逃逸三剂次的mRNA疫苗所产生的中和抗体的现象会被加强的二价mRNA免疫所挽救。

病毒感染者血清中，奥密克戎亚变体XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1对BA.4/5的中和逃避现象。研究人员随机抽取了俄亥俄州哥伦布市第一应答者和新冠肺炎阳性家庭接触者（n=20，BA.4/5感染者）的血清样本，并检测了其对XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗性。结果表明，与上述二价和一价mRNA疫苗免疫的结果相似，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗性几乎被完全逃逸，nAb滴度分别比BA.4/5低2.6倍（p>0.05）、3.0倍（p<0.05）和4.1倍（p<0.05）。

关键S蛋白生物活性，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的融合性、表面表达和加工现象。本研究中，科研人员对XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的S蛋白生物学方面与其亲本做了比较，包括进入宿主细胞、表面表达、融合性和加工等方面。结果表明，XBB.1.5中，S1/S蛋白和S2/S蛋白较高的表达量可能是加速突变性病毒XBB.1.5进行蛋白-蛋白融合，从而提高病毒对细胞的感染速率，加快病毒传染性的的一个依据。

--小结--

总而言之，本次研究强调了3剂次mRNA疫苗对新出现的奥密克戎亚变异株的预防效力持续减弱。尽管某些亚变体，特别是CH.1.1和CA.3.1的逃逸现象仍然很明显，但仍有数据表明，通过使用二价mRNA疫苗加强剂可以部分挽救这种免疫逃逸效应。

此外，尽管奥密克戎突变体XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1在现有机体中和抗体水平下发生了免疫逃逸，但继续完善现有疫苗接种策略仍然是必要的。奥密克戎亚变异株S蛋白的生物学特性，特别是XBB谱系的S蛋白的持续进化警示我们持续监测新出现变异株的重要性，堤防下一次“羊”。

 https://doi.org/10.1101/2023.01.16.524244。

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