北大曹云龙团队：反复感染新冠可缓解免疫印记，从而产生更强的抗体！

随着新冠病毒变种的陆续出现，我国也难免进入了“复阳”大关。

据统计，我国新冠病毒主要流行株已变为奥密克戎变种---XBB系列变异株，4月下旬输入病例中占比达97.5%，本土病例中从2月的0.2%上升至74.4%。

小伙伴们纷纷表示疑惑，“阳过”了或接种了疫苗为什么还会“复阳”，“复阳”的症状是否会更轻？诸如此类的疑问仍然有待查清。

早在去年6月，北京大学生物医学前沿创新中心副研究员曹云龙给出了力证之一，他在《自然》杂志发布论文表示： 免疫印记是人体无法防止奥密克戎再感染的主要原因。

曹云龙长期追踪新冠病毒的进化和免疫逃逸机制，并因其杰出的研究成果，被《自然》杂志评选为2022年全球十大杰出科学人物之一。

之后，他对奥密克戎再次感染的深入研究依然紧锣密鼓地进行中，并在今年5月再创佳绩，于biorxiv首次揭示了：重复感染奥密克戎变种可以缓解SARS-CoV-2免疫印记，从而帮助人体产生更强的抗体反应。为免疫印记对抗体反应的影响提供了新见解。

研究正文

近年来，由于高度免疫逃逸的SARS-CoV-2变种（如XBB.1.5和XBB.1.16）不断出现，因此需要随即更新COVID-19疫苗组成。

作者指出，野生型（WT）基础疫苗诱导的免疫印记会损害对奥密克戎基础增强剂的抗体反应。

为了解决这个问题，作者调查了小鼠模型和人群队列中免疫印记的程度和动态，特别关注重复奥密克戎刺激的作用。

他们先是证明了，在小鼠中，单次奥密克戎增强的效力受到免疫印记的严重限制，特别是在使用与WT抗原性不同的变种（如XBB）时，而这种令人担忧的情况可以通过第二次奥密克戎增强剂得到很大缓解。

图1展示了第一次疫苗接种的限制作用，需要第二次增强剂来缓解免疫印记并产生高抗体反应；

同样，在人类中，他们发现重复奥密克戎感染也能缓解WT疫苗诱导的免疫印记，并在血浆和鼻粘膜中产生针对XBB.1.5和XBB.1.16的高中和滴度。

图2表明重复感染可以扩大抗体反应的广度，并针对某些变异体产生高中和滴度；

随后，通过分离重复奥密克戎感染队列中的781个RBD靶向mAbs，研究了重复奥密克戎感染后B细胞免疫印记。

作者发现，在一次性奥密克戎BTI队列中，超过70%的RBD结合记忆B细胞也结合WT，表明疫苗后奥密克戎感染主要召回由WT基础疫苗诱导的交叉反应性记忆B细胞。

然而，在第一次奥密克戎BTI后经过较长时间或在BA.5/BF.7再感染后，交叉反应细胞的比例下降，而奥密克戎特异性细胞的比例增加。

这些结果揭示了，在一次性奥密克戎BTI后长期成熟和重复奥密克戎感染能够显著提高奥密克戎特异性抗体的比例和成熟度。

图3则显示了在重复感染后交叉反应性B细胞比例下降，而奥密克戎特异性细胞比例增加的结果，表明长期成熟和重复感染能够显著提高奥密克戎特异性抗体的比例和成熟度；

重要的是，作者还使用了深度突变扫描（DMS）确定这些mAb在RBD上的结合位点和逃逸突变。

他们发现，与一次性奥密克戎BTI相比，重复奥密克戎感染刺激更高水平的靶向中和表位的奥密克戎特异性中和抗体，说明在抗体表位水平上显著缓解了免疫印记。

图4表明重复感染刺激更高水平的靶向中和表位的奥密克戎特异性中和抗体，表明在抗体表位水平上显著缓解了免疫印记；

并且，根据DMS轮廓图，他们确定了XBB.1.5 RBD演化热点，并证明这些突变组合可以进一步提高XBB.1.5的免疫逃逸能力，同时保持高ACE2结合亲和力。

图5计算了RBD突变的加权偏好得分，并确定了几个具有高估计偏好值的残基，表明这些突变组合可以进一步提高XBB.1.5的免疫逃逸能力；

最后，他们测试了多种逃逸突变组合是否能够在保持高ACE2结合亲和力的同时基本逃避来自重复奥密克戎感染血浆广泛中和能力的实验结果。作者发现XBB.1.5-S7成功逃避了他们面板中大多数NAbs，并能显著逃避所有测试队列中血浆样本

图6展示了XBB.1.5-S7成功逃避了他们面板中大多数NAbs，并能显著提高抗体的中和效力。

总的来说，重复感染和疫苗接种可以显著提高SARS-CoV-2的免疫反应效力和广度，同时适当的突变组合也可以进一步提高病毒的免疫逃逸能力。

他们的发现表明，在更新COVID-19疫苗抗原组成为XBB谱系时应放弃WT成分，并且他们建议那些尚未接触过奥密克戎的人应接种两剂更新后的疫苗增强剂。这项研究可能对未来针对SARS-CoV-2变种的疫苗接种策略具有指导性意义。

doi:https://doi.org/10.1101/2023.05.01.538516