成果速递 | 张力伟教授团队《Acta Neuropathologica》揭示脑脊液可检测脑干胶质瘤突变信息

2018年11月，首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授团队在《Acta Neuropathologica》(IF:13.552)上发表题为"Molecular profiling of tumors of the brainstem by sequencing of CSF-derived circulating tumor DNA"的论文。研究团队发现，通过捕获脑脊液循环DNA（ctDNA）后进行深度测序，可以安全、便捷、精准地实现脑干胶质瘤的分子病理诊断，从而使患者免于有创检查并获得精准治疗。附属北京天坛医院博士后泮长存和美国杜克大学医学院博士生Bill H.Diplas为共同第一作者，张力伟教授和美国杜克大学阎海教授为共同通讯作者。

脑干胶质瘤是一组高度异质性疾病，是神经外科疾病谱中最具挑战性的疾病，对其进行正确的分型，是选择治疗方案的重要前提。传统组织病理诊断和WHO分级在判断肿瘤预后以及指导治疗方案的选择方面具有一定局限性。张力伟教授带领的团队在前期研究中发现脑干胶质瘤存在特异性基因突变PPM1D，同时揭示了其独特的分子生物学特性，随后建立分子病理分型，用于指导脑干胶质瘤的精准治疗。

目前，获取分子病理分型的主要手段为手术或立体定向活检，这两种方式在临床应用中存在三大困境：无法在外科干预前获得肿瘤的分子病理信息；测序受到取材部位影响，难以反映肿瘤的空间异质性；肿瘤在不断演变，而手术或立体定向活检无法多次实施且风险高。如何采用更安全便捷的技术，以实现对肿瘤分子病理进行持续动态监测并及时调整治疗方案成为亟待解决的问题。

为此，张力伟教授团队联合美国杜克大学阎海教授团队开展相关研究。研究团队设计了针对脑肿瘤的分子病理诊断试剂盒（包含68个脑肿瘤相关基因），对脑干胶质瘤患脑脊液中的游离肿瘤DNA捕获后进行深度测序。发现在肿瘤组织中存在突变的患者中97.3%的患者可以在其脑脊液ctDNA中检测出肿瘤组织的突变信息，脑脊液和肿瘤组织突变信息有50%以上重复的达到了91.9%，完全一致比例高达83%。该技术具有极高的检测灵敏度，在部分患者的脑脊液ctDNA中甚至发现了肿瘤组织内无法检出的突变，提示脑脊液ctDNA可以克服单一位点取材的局限性，更加全面地反映肿瘤的异质性。此外，研究团队还对比了血浆与脑脊液中ctDNA的敏感性，发现只有38%的患者可以通过血浆ctDNA检测出肿瘤的基因突变信息，进一步证明在脑干胶质瘤的液体活检中，脑脊液优于血浆。该研究利用脑脊液ctDNA深度测序技术，在外科干预前即可进行肿瘤的分子病理诊断。

世界神经外科联合会教育委员会主席、脑干肿瘤著名专家赫尔穆特•贝塔朗菲（Helmut Bertalanffy）表示，该成果具有里程碑意义，“这意味着罹患脑干胶质瘤的病人可以从该研究中获得巨大的帮助，通过对脑脊液中的循环肿瘤DNA进行测序来获取肿瘤的分子病理特点，意味着病人可以免于接受风险较高的立体定向穿刺活检。”

中国科学院院士、中华医学会病理学分会前主任委员卞修武教授评价，脑干胶质瘤是一种难治性颅内肿瘤，预后差，进行精准病理诊断困难。张力伟教授研究团队探究了利用脑脊液中循环肿瘤DNA实现脑干胶质瘤微创分子诊断的可行性。与手术或立体定向穿刺活检相比，脑脊液ctDNA液体活检可以降低风险和医疗费用。该研究是脑干胶质瘤脑脊液液体活检领域的原创性结果，为脑干胶质瘤精准分子病理诊断提供了新的有效途径。

张力伟，教授，博士生导师，主任医师。现任首都医科大学附属北京天坛医院副院长、首都医科大学神经外科学教授。享受国务院特殊津贴，为第八届国家卫生计生委突出贡献中青年专家。兼任国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，中国医师协会神经外科医师分会等国内多个行业协会主委，世界颅底外科学会等多个国际行业协会执行委员及委员。先后主持完成国家“十二五”科技支撑计划等国家及省部级课题10余项，累计获批科研基金2100余万。主要研究方向为脑干及颅底疾病的临床和基础研究。张力伟教授成功搭建了国家脑肿瘤登记平台；牵头制定《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》《听神经瘤多学科协作诊疗中国专家共识》等；在国际上率先发现脑干胶质瘤特异性的PPM1D基因功能获得性突变，建立脑干胶质瘤临床前研究模型。目前发表学术论文200余篇，其中SCI文章 100余篇，单篇影响因子最高达35分，出版专著7部，作为项目第二完成人获国家科技进步奖二等奖1项，作为第一完成人及参与人获中华医学奖等奖励8项，培养博士硕士研究生30余人。

作者：附属北京天坛医院  科技处

图文编辑：姜俊吉  李晓曦

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