以下为尚晓芳主任在菁睿云讲坛一精神分裂症系列讲座上精彩演讲的主要内容《非典型抗精神病药撤药相关不良事件》：
与停药相关的症状。包括撤药症状、反弹综合征(5-羟色胺能，组胺能及去甲肾上腺素能等)及超敏综合征(迟发性运动障碍和超敏性精神病)。
反弹性精神病与撤药后症状恶化或复发鉴别。反弹性精神病与撤药后症状恶化或复发在发生时间、症状持续时间、症状消失时间以及伴随症状方面均存在差异，但两者的鉴别仍存在困难。
抗精神病药物换药过程中可能出现的与撤药/反弹或主要副作用相关的不良事件。部分药物在换药过程中，大多出现精神病性症状增加，其可能与多巴胺受体相关。
抗精神病药的换药策略。换药时需周密计划换药时间及地点，若医生预见患者换药过程有困难，应建议患者住院换药。门诊推荐交叉换药策略，临床则推荐重叠给药和停药策略。
奥氮平的换用。从奥氮平换药时可能发生锥体外系症状、精神症状及超敏症状等，换药时可采用重叠给药和停药策略
基于非典型抗精神病药临床应用的增加、对精神疾病与日俱增的关注和医生迫切想改善患者结局等原因，精神疾病在治疗效果不佳或出现不良事件时的换药也越来越频繁。换药期间出现的不良反应常被认为与新处方的药物有关，导致了不必要的停药。由于不同抗精神病药物受体亲和力不同，在换药或停药过程中需考虑撤药/反弹症状发生的可能，进而更好的应对1。
与停药相关的症状
与停药相关的症状包括撤药症状、反弹综合征及超敏综合征。撤药症状以停用抗精神病药后出现的躯体症状为特征，如氯氮平停药后的高热；反弹综合征包括5-羟色胺(5-HT)能，组胺能及去甲肾上腺素能等；超敏综合症包括迟发性运动障碍(TD)和超敏性精神病，有时被称为“快速起病性精神病”1。
多巴胺受体超敏 动物模型表明，实验性诱导多巴胺缺乏导致黑质纹状体系统突触后的超敏性，这种超敏性增加被认为与长期D2拮抗剂（尤其是高效价传统抗精神病药）治疗后TD的发生有关1,2。多数患者停药后精神症状迅速恶化，需更高剂量药物才能控制症状2。
早在1979年，有学者推测，在边缘系统可能存在与TD发生机制相似的多巴胺受体超敏。受体对生理性释放的多巴胺敏感性增高，可能会出现反弹性精神病，又被称为超敏性精神病1~3。至1991年，有学者提出多巴超敏性精神病的核心特征：患者需持续接受抗精神病药3个月以上，且符合以下3个标准1~3：
①存在反弹性精神病，在停/减/换药后立即出现精神病复发，症状多为阳性症状，如幻觉、妄想等；
②观察到抗精神病药的耐受现象，即当严重精神症状或其他阳性症状出现时，需比之前更高剂量的抗精神病药方能控制症状，有时即使高剂量也无法控制患者症状；
③存在TD史，即在撤药时出现TD，重新给药后TD消失。
另一种假说是，多巴胺受体快解离或快速清除的药物（如氯氮平或喹硫平）与反弹精神病高风险有关。氯氮平撤药后反弹性精神病的报道相对较多，其撤药后超敏性精神病发生率达20.1%，停药7天内的发生率达13.2%。总之，超敏性精神病假说仅为推测性，仍缺乏相应的支持性证据，其可能与关注度较低有关1,2。
反弹性精神病与撤药后症状恶化或复发鉴别
就反弹性精神病与撤药后症状恶化或复发而言，两者在发生时间、症状持续时间、症状消失时间以及伴随症状方面均存在差异。与反弹性精神病相比，症状恶化或复发的发生时间相对较长；反弹性精神病症状持续时间通常<< span="">6周，若>6周则可能为持续性撤药后的超敏性精神病，重新给药后症状消失时间更快，同时可能伴有其他撤药症状(如氯氮平停药后可能出现恶心、呕吐、腹泻、激越等症状)。事实上，两者间的鉴别仍存在困难，需同时考虑个别患者的疾病稳定性等问题。两者差异具体如下1,2,4：
胆碱能反弹 停用抗胆碱能受体作用强的药物（如氯氮平或奥氮平）可能会导致胆碱能反弹，出现恶心、呕吐、出汗或睡眠问题等症状，甚至部分患者可能出现流感样症状。也可能出现激越，害怕，或幻觉等与精神病复发相似的症状。若没有如恶心，呕吐等植物神经症状，胆碱能反弹与精神症状复发很难鉴别1。5-HT能反弹 不同5-HT受体特异性的撤药或反弹现象目前仍缺乏相关数据。有研究显示，奥氮平停药时出现反弹诱发高热的病例，但尚不清楚其是否是5-HT的作用1。肾上腺素能反弹 突然停用具有肾上腺素受体拮抗作用的抗精神病药，可能会导致短暂性的交感反应，如血压上升、害怕及恐惧。有一例氯氮平停药反弹诱导的高热病例，其可能由α1肾上腺素受体介导，但具体机制尚不明确1。组胺能反弹H1受体高亲和力药物停药，使镇静减弱，患者可能出现反弹性失眠1,2。抗精神病药物换药过程中可能出现的与撤药/反弹或主要副作用相关的不良事件若患者从阿立哌唑换用氯氮平后出现的不良事件大多可能是氯氮平引起的镇静、体重增加或代谢紊乱等问题，若由阿立哌唑换用利培酮可能引起泌乳素升高。若患者从氯氮平换用利培酮，可能导致患者出现精神病性症状、TD、胆碱能反弹、血压降低或泌乳素升高等；若有氯氮平换用齐拉西酮，则可能引起患者失眠、激越、焦虑或胆碱能反弹等。奥氮平换用阿立哌唑，患者可能出现精神病性症状、失眠、激越、焦虑及抗胆碱能反弹等。具体如下1：
基于上述情况，部分药物在换药过程中，大多出现精神病性症状增加，其可能与多巴胺受体相关1。从临床试验和病例报道的发现来看，抗精神病药物换药主要与反弹性精神病，撤药性运动障碍，反弹性失眠，和反弹性胆碱能症状有关。鉴于此，临床医生应该在换药数天内注意植物神经反弹或胆碱能反弹症状1。无论是与撤药/反弹相关的锥体外系反应(EPS)，抑或是与新处方药相关的EPS，其发生的时间点非常相似。重新暴露在之前药物将有助于判断不良事件是否与撤药有关，如症状更快缓解，则可能与撤药有关，但目前尚缺少系统研究。2017年一篇纳入9项研究(共1416例患者)的meta分析，采用突然换药、交叉减量及重叠给药和停药3种策略，观察结局包括研究终止，精神病理，锥体外系症状及治疗期间出现的不良事件，结果未发现不同换药策略对患者结局的影响5,6。换药策略指导临床可将药物半衰期作为选择合适换药策略的指导方向。若是从长半衰期药物换药，更快速的撤药问题更少，同时需注意新的药物的半衰期1,5。换药时需周密计划换药时间及地点，若医生预见患者换药过程有困难(如可能出现失眠，激越等)，建议让患者住院换药可能对患者的治疗助益更大。门诊更推荐采用交叉换药策略，减少可能的反弹现象。但需考虑同时服用两种不同的抗精神病药时，复杂的服药方案可能降低患者依从性，导致患者病情波动；同时，还需要在药物合用的不良事件风险以及反弹现象风险之间进行权衡，并考虑抗精神病药的药代动力学特点，尤其是氯氮平与奥氮平的换用需更加谨慎1。在换药期给予苯二氮䓬类、抗组胺类、抗惊厥类、抗胆碱能类药物或β受体阻滞剂，或延长换药期。其他精神药物也可能导致撤药现象。精神分裂症患者很少只使用一种抗精神病药物，故临床上需要考虑精神科患者也可能联用苯二氮䓬类药物，此类药物撤药时可能出现精神病性症状，对此，不应单纯误认为是精神疾病恶化1。总体而言，临床上更推荐重叠给药和停药策略。因为心血管事件、死亡率及代谢等问题，奥氮平常被换为其他药物5。奥氮平快速停药引起的胆碱/组胺/5-HT能反弹 当奥氮平快速停药，换为对M1-5，H1及5-HT2A/C低亲和力的药物时，可能在换药前几天引起胆碱、组胺和5-HT能的撤药及反弹症状。最常见的撤药和反弹症状如恶心，呕吐，激越，焦虑和失眠等5。奥氮平换药相关的EPS症状和精神症状奥氮平换为阿立哌唑或利培酮，可能会出现EPS症状及精神症状或躁狂的新发或加重。锥体外系症状可能在数天内出现的反弹性静坐不能或肌张力障碍，1周后出现反弹性帕金森症状，1个月内出现撤药性运动障碍。当从奥氮平换药时，精神症状的发生频率增加。特别是使用数年或高剂量奥氮平的患者，在换为阿立哌唑时容易出现反弹性精神病症状及运动障碍5。奥氮平换药相关的交感神经反应 理论上而言，在奥氮平换药过程中，患者可能会出现反弹性高血压，心动过速，震颤和不安等交感张力反应5。撤药期间出现的超敏症状长时间使用D2受体拮抗剂可能增加D2受体敏感性。患者可能出现躁狂，妄想和幻觉等症状5。重叠给药和停药策略有更高的药物保留率与突然停药相比，为期2周的重叠给药和停药策略与更高的药物保留率相关，且总体来说耐受性良好5,7。撤药相关不良事件的管理方法目前暂时没有详细的换药指南，各种换药相关不良事件的管理差异较大，具体管理方法如下5：对于停用抗精神病药物后的复发属于停药现象还是疾病复发值得临床医生深思。有学者提出停用抗精神病药物后的复发率可能被人为放大，一些症状再次出现可能是由于反弹或停药现象，而非疾病复发。一项多中心多国家的随机、安慰剂对照研究(PALM-PSY-3001)发现，安慰剂组与棕榈酸帕利哌酮组复发的症状特点与严重程度相似，未观察到两组间存在统计学差异。鉴于此，无论停药后复发或是疾病复发，没有证据显示停用抗精神病药物后的高复发率是停药症状抑或是反弹现象8。对此，临床医生应引起重视，后期需进一步探究停药后的复发属于疾病复发还是症状反弹。1.Cerovecki A, et al. CNS Drugs.2013 Jul;27(7):545-72.2.Chouinard G, et al. Psychother Psychosom. 2017;86(4):189-219.3.Nakata Y, et al. J Psychopharmacol, 31(12), 1511-1518 (2017).4.Takase M et al. J Psychopharmacol. 2017 Dec;31(12):1511-1518.5.Xu L, et al. Australas Psychiatry. 2018 Dec;26(6):635-639.6.Takeuchi H, et al. Schizophr Bull. 2017 Jul 1;43(4):862-871.7.Ganguli R, et al. BMC Med. 2008 Jun 30;6:17.8.Emsley R, et al. J Clin Psychiatry. 2018 Jun 19;79(4):17m11874.期待您在下面留言，分享您的见解。
（完）
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