Nature Review│肿瘤微环境对肿瘤发展的多方面影响

肿瘤微环境是当前肿瘤研究的热点领域，随着时间的推移，人们渐渐发现肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体，肿瘤微环境就像是一个小的生态环境，与其中的肿瘤细胞有着密切的联系。从下图可以看出，科学家们对于肿瘤微环境与肿瘤的发生、发展、转移、耐药以及免疫抑制等方面的研究越来越多。

Pubmed检索"tumor environmet"

微环境国自然基金项目数

左右滑动查看图片

下面我们来看一篇关于肿瘤微环境与肿瘤发展的poster：肿瘤发生在复杂的组织网络中，其中募集了许多不同类型的细胞，如免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞等等，这构成了肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）。不同组织类型，TME基质组成有独特的变化，可以以各种方式影响肿瘤进展，例如，脑肿瘤含有星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞，而乳腺肿瘤直接与乳腺组织内的脂肪细胞相互作用。肿瘤进展不仅取决于肿瘤细胞内的事件，还取决于疾病各个阶段周围的微生态环境是否允许肿瘤细胞的生长。TME中癌细胞与细胞之间的相互作用可导致免疫逃避，血管生成，缺氧和侵袭，所有这些都可以形成肿瘤进展和对治疗的反应。

下面这张图说明了TME对癌症进展和转移的影响，以及癌细胞和TME之间相互作用可以提供的不同治疗机会。

肿瘤发生——Initiation

在正常生理条件下，微环境中的细胞限制原发性肿瘤的形成，例如成纤维细胞促进ECM（extracellular matrix，细胞外基质）内稳态，周细胞充当原发性肿瘤生长的早期捍卫者，巨噬细胞表现出抗肿瘤发生行为。肿瘤通常通过劫持微环境中的细胞，逃避这些抑制功能从而实现肿瘤进展，例如，FAP⁺成纤维细胞变成免疫抑制细胞（fibroblast activation protein，FAP，成纤维细胞活化蛋白），周细胞引起MDSC（myeloid-derived suppressor cell，髓样抑制细胞）募集，巨噬细胞重编程成为促肿瘤发生细胞和肥大细胞数目增加。这些与肿瘤增殖、缺氧、异常炎症和血管生成的增加一起发生。在微环境已经改变的情况下（例如，对肥胖、结肠炎或吸烟应答），允许生长的微生态环境导致肿瘤发生的风险和发生率增加。

原发性进展——Primary progression

由于肿瘤细胞具有侵袭性和免疫抑制表型，它们通过释放促癌因子到肿瘤微环境，如TGFβ（transforming growth factor-β，转化生长因子-β）、CCL2（C-C motif chemokine ligand 2，CC趋化因子配体2）、PDGF（platelet-derived growth factor，血小板衍生生长因子）、FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）和各种蛋白酶，从而浸润局部组织并破坏内稳态。这些因素改变局部环境并影响周围细胞的表型，例如癌症相关的成纤维细胞和巨噬细胞。

系统性通讯——Systemic communication

肿瘤将一些因子释放到循环中（例如细胞因子、生长因子和外泌体），其不仅可以影响血液中的肿瘤细胞存活，而且还可以在传播中的肿瘤细胞到达之前启动转移前的微生态，并在继发器官内导致细胞景观的改变，以及一旦转移性肿瘤细胞已经定殖即支持其生长。器官间通讯也可以促成这种系统性环境，最终影响不同器官的内稳态平衡。例如，脂肪组织可以将细胞因子分泌到循环中以影响多种组织的免疫浸润，包括肝或肺。通过改变继发性器官内的基质景观，以影响这些器官对肿瘤转移的容许性。

循环系统中生存——Survival in circulation

在血液中，NK细胞损害肿瘤细胞的活力。然而，这一过程受到血小板、嗜中性粒细胞和其他免疫抑制细胞类型的影响。

外渗——extravasation

肿瘤细胞可以选择与血管损伤相关的生理过程，从而成功跨越血管屏障。例如，血小板可以通过整合素相互作用介导肿瘤细胞聚集和内皮附着，类似于凝血。血小板还可以通过ATP依赖性激活表达P2Y2受体的内皮细胞来辅助肿瘤细胞外渗到继发组织。这导致内皮瞬时打开，从而使肿瘤细胞转移性播种。内皮细胞可以通过改变HIF或Notch信号传导，以获得不同表型，从而影响该转移过程的效率。

继发性定殖和进展——

Secondary colonization and progress

一旦肿瘤细胞进入继发性组织，微环境就必须允许它们定殖和扩张以发展为明显的疾病。例如，已证明在肺转移定殖期间，嗜中性粒细胞通过将生长因子和白三烯分泌到微环境中，以对高致瘤性克隆产生选择压力，或通过抑制细胞毒性免疫细胞如CD8⁺T细胞或NK细胞。成纤维细胞有助于细胞外基质（ECM）的形成（例如产生骨膜蛋白）。微转移可以在继发性组织内保持休眠或继发进展至明显的疾病。肿瘤细胞团块休眠可以通过免疫监视和/或缺乏脉管系统提供的营养素来维持。一旦微转移克服了休眠，它们与它们的微环境相互作用以进一步支持进展。例如，肿瘤衍生因子如CSF1（colony stimulating factor 1，集落刺激因子-1）或CCL2，可以激活微环境中的巨噬细胞，这反过来培育了促癌微生态环境。

免疫抑制——Immunosuppression

诸如髓样抑制细胞MDSC、嗜中性粒细胞或T_reg细胞（调节性T细胞）等抑制细胞，阻断抗原呈递细胞（例如树突细胞）、T_H1辅助细胞免疫、B细胞等的抗肿瘤功能。

炎症和免疫细胞募集——

Inflammation and immune recruitment

肿瘤内的免疫细胞是组织驻留的或外周来源的。一些组织驻留的免疫细胞，例如脑内的小神经胶质细胞，是在胚胎发育过程中形成的，而浸润的免疫细胞则是由骨髓祖细胞造血产生的。释放到循环系统中的免疫细胞可以在淋巴结和/或靶组织内进一步激活，或者可以回到储存库例如脾脏，直到它们被刺激释放。

靶向肿瘤微环境疗法——

Microenvironment-targeted therapies

靶向骨髓细胞

•通过CSF1R（CSF1 receptor，集落刺激因子-1受体）阻断巨噬细胞再培养或清除
•阻断细胞因子浓度梯度以阻止骨髓细胞募集
•中和表达血管生成素Tie2受体的单核细胞以减少肿瘤血管分布

靶向淋巴细胞

•接种树突状细胞疫苗以增强T细胞反应
•增加抗原呈递细胞上刺激检查点分子的表达
•阻断抑制性检查点分子，例如CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）、PD1（程序性死亡受体1）和PDL1(程序性死亡配体1)，以增强T细胞共刺激

靶向脉管系统

•抑制血管生成调节因子，如VEGF（血管内皮生长因子）配体或受体
•通过VEGF阻断剂VEGF-Trap阻断生长因子信号通路

靶向环境

•控制细胞外基质（ECM）的刚性和纤维化以改善药物输送
•通过血管正常化改善氧化
•生活方式干预，如减轻体重，以改善全身免疫功能

接下来，小编将会推出一列系肿瘤微环境相关的经典综述及案例解读，以期为研究肿瘤微环境的老师们提供一些思路。

公众号回复关键字 “53” 下载文献

延伸阅读