Cell | 大规模单细胞转录组图谱分析揭示COVID-19的免疫特征

英文题目：COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas

发表时间：2021年2月3日

发表杂志：Cell

影响因子：38.637

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.053

摘要

新型冠状病毒病（COVID-19）患者的免疫功能失调是影响症状和死亡率的一个关注度非常高的研究课题，但相关免疫细胞的了解却不多。研究人员通过对196名COVID-19患者和正常对照组的284份样本进行了单细胞RNA测序，创建了一个包含146万个细胞的全面免疫图谱。通过对这庞大的数据进行分析，可以确定外周免疫亚型的变化与不同的临床特征相关，包括年龄、性别、严重程度和COVID-19的疾病分期。SARS-CoV-2 RNA存在于多种上皮细胞和免疫细胞中，并伴有病毒阳性细胞的转录组学改变。外周血中主要由巨核细胞和单核细胞引起的S100A8/A9系统性上调可能会导致重症患者常见的细胞因子风暴。本研究的数据为了解COVID-19的发病机制和制定有效的治疗方案提供了丰富的资料。

研究背景

据世界卫生组织（WHO）统计，截至2021年1月24日，由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）已造成9800多万人感染，210多万人死亡。尽管许多COVID-19患者无症状或仅经历轻度或中度症状，但一些患者进展为重症甚至死亡。因此，了解控制免疫反应的疾病机制非常重要。虽然最近的研究报道提供了深入的见解，但仍需要对COVID-19患者的肺和外周血进行详细的免疫分析，以剖析与疾病严重性相关的潜在变化，并阐明COVID-19炎症风暴的潜在来源。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）在剖析免疫应答方面具有强大的功能，已应用于COVID-19的研究。现有的对COVID-19的单细胞研究提供了重要的细胞和分子方面的认知，但这类研究往往受到数量规模的限制，本研究中，研究人员通过对196例个体的的284份样本（包括住院的COVID-19中度或重症患者、康复期患者以及健康对照组）的scRNA-seq数据进行分析发现，SARS-CoV-2RNA可以在多种细胞类型中检测到，并伴随着SARS-CoV-2RNA阳性细胞和阴性细胞之间不同的转录组学变化，同时观察得到COVID-19临床特征的重要变化。这些数据为揭示患者细胞因子风暴的特征提供了资料，对进一步理解和控制COVID-19具有重要意义。

研究结果

1、COVID-19单细胞RNA 测序数据的综合分析

来自中国不同地区的39家研究院和医院的研究人员采集了171例COVID-19患者和25名健康对照组的样本进行了单细胞RNA测序分析，COVID-19患者中包括22名轻度或中度症状患者、54名重度症状住院患者、95名恢复期患者（57名轻度或中度症状患者和38名重度症状患者）（图1A）。轻度或中度症状的患者合并为一组，有严重症状或处于关键阶段的患者合并为一组，重点分析轻/中度和重症之间的分子和细胞机制潜在的差异。取样对象的年龄分布在6~92岁，老年患者在重症组中占比更高，轻/中度组和重症组之间的性别构成没有显著差异。

284份样本中，249份来自外周血单个核细胞（PBMC），有或没有进一步分类B或T细胞，35份来自呼吸系统，包括12份支气管肺泡灌洗液（BALF）样本、22份痰样本和1份胸水单个核细胞（PFMC）样本。7名患者采集了匹配的BALF和PBMC样本。大多数样本基于10x Genomics 平台进行scRNA seq，分别得到基因表达和T细胞受体（TCR）或B细胞受体（BCR）的数据。最终获得高质量的单细胞1462702个，平均每个细胞检测到4835个UMIs，1587个基因。衍生出64个细胞簇，涵盖呼吸系统和外周血中的不同细胞类型（图1B）基于t分布随机邻域嵌入（t-SNE）投影可以观察到显著的差异（图1A）。根据RO/E（图1C）说明了每个簇的组织偏好。值得注意的是，BALF中增殖的CD8⁺和CD4⁺T细胞以及血浆B细胞的各种簇比PBMC更富集（图1C），同样的，不同患者组中每个簇的偏好也得到了说明（图1D），在疾病进展阶段的严重COVID-19患者中，增殖和活化的B细胞和T细胞以及巨噬细胞更加丰富。

2、患者年龄、性别、COVID-19严重程度和分期与PBMC成分的关联性分析

研究人员首先分析了PBMCs大类免疫细胞的组成变化。值得注意的是，PBMCs中巨核细胞和CD14⁺单核细胞的百分比升高，特别是在疾病进展阶段的严重COVID-19患者中。虽然自然杀伤（NK）细胞在不同组之间没有显示出显著的变化，但严重的COVID-19患者的B细胞显著增加，但T细胞和DC减少，这与先前报道的淋巴细胞减少现象一致。

大量的采样和数据使分析年龄、性别、疾病严重程度和阶段与PBMCs免疫细胞成分变化的关系成为可能。通过方差分析（ANOVA）对159个PBMCs样本进行了检验，每个样本有1000个以上的单细胞可用。在多次测试校正后，发现显著关联（图2A）。值得注意的是，虽然大多数B细胞簇与疾病恢复状态相关，但XBP1⁺浆细胞（B_c05-MZB1-XBP1）与COVID-19严重程度相关（图2A）。XBP1、POU2AF1、PRDM1和IRF4在B_c05-MZB1-XBP1中高表达，证实该簇为浆细胞。重度COVID-19患者外周血单个核细胞中的浆细胞百分比可达到15%，但其他个体均达不到3%（图2B）。同样，这种增加也与取样时间无关（图2A）PBMCs中的这些血浆B细胞高度表达编码免疫球蛋白A1（IgA1）、IgA2、IgG1或IgG2恒定区域的基因（图2C），揭示了它们在分泌抗原特异性抗体中的功能。这一结果与先前发现的严重COVID-19患者血清具有高浓度的SARS-CoV-2特异性抗体一致。

BCR分析发现PBMC中血浆B细胞的增加似乎源于记忆B细胞的活跃增殖和转变。以MKI67高表达为特征的浆细胞（B_c06_MKI67）在重症COVID-19患者的外周血中升高，并与浆细胞共有大多数克隆型。记忆性B细胞簇（B_c03-CD27-AIM2）表达相对较高水平的CD27、CD80、AIM2、GRIP2和COCH，是血浆B细胞的第二个主要来源，与血浆细胞和浆细胞共有很大比例的克隆型。 BCRs和RNA速率分析也认证了从B_c03-CD27-AIM2到B_c05-MZB1-XBP1的转变。类似地，无论样本处理方法或采样时间如何，重症COVID-19患者在进展期和恢复期的浆细胞样树突状细胞簇DC_c4LILRA4均减少（图2A、2D和S3B）。Neu_c3CST7是PBMCs中最大的中性粒细胞簇，与患者年龄、COVID-19严重程度和分期有关（图2A、2E和S3C）。

对于T细胞，以MKI67高水平为标志的多种增殖性T细胞亚群与COVID-19的严重程度和分期有明显的相关性（图2A）。两个增殖性CD4⁺T细胞簇， T_CD4_c13-MKI67-CCL5^low和 T_CD4_c14-MKI67-CCL5^high，COVID-19患者的T_CD4_c13-MKI67-ccl5^low细胞升高，尤其是在疾病进展阶段患有严重疾病的患者（图2F）。共鉴定出3个增殖性CD8⁺T细胞簇，包括T_CD8_c10-MKI67-GZMK, T_CD8_c11-MKI67-FOS和 T_CD8_c12-MKI67-TYROBP，在COVID-19患者中增加，但与COVID-19严重程度有不同的关联（图2A）。T_CD8_c10-MKI67-GZMK是一种增殖效应记忆CD8+T细胞群，其特征是高表达STMN1、HMGB2、MKI67和GZMK，在重症COVID-19患者中增加，尤其是在恢复期（图2G）。增值性CD8+T细胞簇在不同严重程度和不同阶段的变化可能表明SARS-CoV-2感染诱导T细胞应答的复杂性。

与在外周血中增加的B细胞簇B_c03-CD27-AIM2不同，T_CD4_c04ANXA2作为增殖性CD4⁺T细胞的主要来源，在COVID-19患者中减少，特别是在疾病进展阶段患有严重疾病的患者中。 在重度COVID-19患者中，增殖性CD4⁺T细胞的增加及其前体细胞的减少可能部分解释了先前观察到的两分性和不完全的适应性免疫。有趣的是，CD8⁺T细胞（T_CD8_c01-LEF1）在T细胞中表现出与患者年龄最显着的相关性（图2A和2H），为年龄偏差的流行病学观察提供了合理的解释。此外，还观察到性别相关的T细胞亚群，包括T_CD4_c04-ANXA2，T_CD4_c08-GZMK-FOS^high和T_CD8_c02-GPR183（图S2H，2A和2I）。COVID-19患者中大多数T细胞簇减少，并且与疾病严重程度相关。显著降低的T细胞簇包括T_c14_gdT-RDV2和粘膜相关不变T（MAIT）细胞（T_CD8_c09-SLC4A10），高度表达TYROBP，KLRF1，CD247和IL2RB（T_CD8_c08-IL2RB）的CD8⁺T细胞簇，和三个显示效应记忆特征的CD4⁺T细胞簇（图2A）。这一发现也得到了基于流式细胞术的分析的支持。

3、患者年龄，性别，COVID-19严重程度和阶段与B细胞和T细胞库的多样性的关联性

大量的TCR和BCR序列数据为研究COVID-19患者的TCR/BCR提供了丰富的资源。方差分析显示PBMC中B细胞和T细胞亚群的多样性与各种临床特征具有异质关联（图3A；表S3）。一组不同的B细胞和T细胞亚群显示与COVID-19严重程度相关（图3A）。如T_CD4_c02-AQP3（图3B），T_CD4_c08-GZMK-FOShigh（图3C），T_CD8_c01-LEF1（图3D）和T_CD8_c02-GPR183（图3E）所示，COVID-19重症患者中这些T细胞亚群的TCR多样性趋向于小于中度患者，特别是在疾病进展阶段的患者。在这些簇中，某些T细胞亚群也显示性别和年龄相关的变异（图3A），如T_CD4_c08-GZMK-FOS^high（图3F），T_CD8_c01-LEF1（图3G），T_CD8_c05-ZNF683（图3H）和T_CD8_c09-SLC4A10（图3I）。总的来讲，这些T细胞亚群的多样性在女性中高于男性，年轻人高于老年人。

进一步分析发现COVID-19患者中出现相同的TCR或BCR的比例特别低，表明SARS-CoV-2感染可能不会对BCRs的进化施加显着的选择压力。虽然没有发现相同的BCR，但与健康对照相比，COVID-19患者的BCR库的VDJ存在明显的偏好性。在区分COVID-19重症患者和健康对照的前20种VDJ组合中，14种具有中和抗体验证的VDJ（图3J）。值得注意的是，目前已知的SARS-CoV-2中和抗体的VDJ更偏向于IGHV3和IGHV1（图3J）。特别是，超过40种中和抗体使用IGHV3-53。这些发现对于鉴定新的中和抗体具有重要的意义。

4、在多种上皮细胞和免疫细胞类型中检测到SARS-CoV-2 RNA

从疾病进展阶段的重症COVID-19患者的6个BALF和2个痰样品中，研究人员在来自纤毛，分泌物和鳞状上皮细胞和多种免疫细胞的3085个细胞中（包括嗜中性粒细胞，巨噬细胞，血浆B细胞，T细胞和NK细胞）检测到SARS-CoV-2的病毒RNA（图4A；表S4）。中度症状的COVID-19患者的BALF中获得较少的细胞，并且未检测到SARS-CoV-2 RNA。

有趣的是，免疫细胞比上皮细胞含有更多的病毒RNA序列（图4C）据报道，ACE2和TMPRSS2在介导SARS-CoV-2入侵中起关键作用，研究人员发现ACE2和TMPRSS2在一部分上皮细胞的中表达，然而，免疫细胞不表达ACE2或TMPRSS2。根据最近报道的与SARS-CoV-2进入相关的宿主因子，发现BSG和TFRC与不同细胞类型中病毒RNA丰度的相关性（图4E和S4A）。中度症状患者的BALF或痰样品中，并未检测到SARS-CoV-2 RNA。

干扰素刺激的基因（ISG）通常与病毒RNA感测相关，与SARS-CoV-2 RNA阴性的PBMC中匹配的细胞类型相比，ISG基因在这些病毒RNA阳性免疫细胞中表现出升高的表达（图S4B；表S5）与BALF中相同类型的病毒RNA阴性免疫细胞相比，SARS-CoV-2-RNA阳性上皮细胞，包括纤毛，分泌和鳞状细胞，以及病毒RNA阳性中性粒细胞，表现出更高水平的ISG表达，而且大多数细胞类型的病毒RNA丰度与ISG表达水平之间的正相关。

SARS-CoV-2病毒的基因组是正义RNA单链，因此预期接近3'末端的基因具有比接近5'末端的基因更高的检测率。事实上，10x 5'和3'测序数据均显示沿病毒RNA阳性细胞中SARS-CoV-2基因组的3'富集检测模式，表明SARS-CoV-2基因组的正链和负链可能都存在于这些细胞类型中，意味着活性病毒复制和转录。尽管II型肺泡（AT2）细胞易受SARS-CoV-2感染，但研究人员发现BALF中的AT2细胞很少，AT2细胞中没有可检测到的SARS-CoV-2 RNA， 证明下呼吸道细胞感染SARS-CoV-2的可能性低于鼻腔和上呼吸道细胞。

5、SARS-CoV-2-RNA阳性和阴性上皮细胞间的转录组差异及对细胞相互作用的潜在影响

SARS-CoV-2 RNA在不同上皮细胞中的存在似乎与转录组学变化有关。对于鳞状上皮细胞，SARS-CoV-2-RNA阳性细胞表现出多种基因的表达升高，例如NT5E，CLCA4和SULT2B1（图5A）。这些基因在一些通路中发生富集（图5B）。相比之下，SARS-CoV-2-RNA阳性和阴性纤毛上皮细胞之间的差异基因数量要小得多，并且在所有三种上皮细胞类型中很少有基因显示出一致的变化（图5C）。

已知在SARS-CoV-2 RNA阳性鳞状上皮细胞中上调的膜联蛋白A1（ANXA1）通过其与甲酰肽受体的相互作用来调节嗜中性粒细胞在炎症中的功能。 通过CSO-map这一生物信息学工具，研究人员模拟了SARS-CoV-2-RNA阳性和阴性之间潜在的细胞相互作用的相互作用。发现SARS-CoV-2-RNA阳性的纤毛、分泌和鳞状上皮细胞在重度和中度组之间表现出不同的相互作用潜能（图5D）。SARS-CoV-2-RNA阳性纤毛上皮细胞表现出与自身较低的相互作用电位，并分布在伪空间拓扑结构的外层（图5E、S5B和S5C）。与未检测到病毒RNA的鳞状细胞相比，SARS-CoV-2rna阳性鳞状上皮细胞与自身的相互作用电位增强（图S5D）。这些变化在COVID-19患者中是一致的（图5E）。纤毛上皮细胞、分泌上皮细胞和鳞状上皮细胞之间的比较也突出了纤毛细胞的分散趋势和鳞状细胞之间的相互作用潜力（图5F和5G）。

这种差异不仅存在于上皮细胞之间的相互作用中，也存在于与免疫细胞的相互作用中。病毒RNA阳性纤毛细胞与免疫细胞之间没有明显的相互作用，这与纤毛细胞在伪空间拓扑结构的分散性一致。在中度COVID-19患者中，阳性分泌上皮细胞通过SCGB3A1-MARCO轴与中性粒细胞和巨噬细胞相互作用，但由于MARCO的下调，这种相互作用在重症COVID-19患者中可能被抑制。在重症患者中，病毒RNA阳性鳞状细胞通过ANXA1-FPR1和S100A9/A8-TLR4轴显示出与中性粒细胞和巨噬细胞的显著相互作用（图5H）。中性粒细胞和巨噬细胞表现出与病毒RNA阳性鳞状上皮细胞的较高的相互作用潜能，也容易出现SARS-CoV-2 RNA阳性（图5I）。 据报道，ANXA1-FPR1和S100A9/A8-TLR4相互作用在脓毒症和肿瘤的免疫细胞募集和炎症级联反应中起重要作用，可能在COVID-19的发病机制中也可能起重要作用。ANXA1、FPR1、S100A9、S100A8和TLR4在中度和重度COVID-19患者的免疫细胞中也表现出系统性的变化。对于BALF中的大多数免疫细胞簇，与中度COVID-19患者相比，重症COVID-19患者中ANXA1和FPR1的表达水平下调。但在外周血单个核细胞中，除MAIT细胞 (T_CD8_c09-SLC4A10) 和 gdT细胞(T_gdT_c14-TRDV2)外，ANXA1和FPR1在重症COVID-19患者的多种细胞类型中显著上调。对于处于疾病进展阶段的重症COVID-19患者，几乎所有BALF和PBMCs细胞群中的S100A9和S100A8均显著上调。与中度患者相比，T细胞、B细胞、NK细胞和树突状细胞中S100A9和S100A8的水平显著上调，表明存在全身炎症反应。 在重度和中度COVID-19患者的PBMCs中，TLR4的表达没有表现出显著差异，但在某些BALF单核细胞和巨噬细胞亚群中显著下调。

6、 巨核细胞和单核细胞亚群是细胞因子风暴的重要外周来源

紧接着，研究人员对细胞因子产生的潜在来源进行了分析。首先根据细胞因子和炎症反应基因的表达水平定义每个细胞的细胞因子评分和炎症评分，将这两个评分作为指标来评估每个细胞对炎症细胞因子风暴的潜在贡献。发现患者体内细胞因子和炎症基因的表达明显升高，特别是在严重进展阶段（图6A和S7A），表明存在炎症细胞因子风暴。根据PBMCs样本的scRNA-seq数据，检测到7种细胞亚型，包括3种单核细胞亚型、3种T细胞亚型和1种巨核细胞亚型，其细胞因子和炎症评分显著较高，表明这些细胞可能是炎症风暴的主要来源。PBMCs中这些高炎症细胞亚型主要在重症患者中富集，在患者组中表现出不同的富集模式（图6B）。具体的分析发现单核细胞c1-CD14-CCL3和巨核细胞可能是炎症风暴中PBMCs触发细胞因子的主要来源，严重COVID-19患者的细胞比率、炎症表达或两者均升高。

某些T细胞亚型也可能通过促进促炎细胞因子的表达而导致炎症风暴。对高炎症细胞亚型的炎症特征更进一步研究，发现每个细胞亚型中都有独特的促炎症细胞因子基因表达（图6E），如TNF、CCL3、IL1B、CXCL8、IL6、TGFB1、LTB和IFNG，这表明多种机制可能导致细胞因子风暴。高炎症单核细胞c1-CD14-CCL3大量表达更多的细胞类型特异性细胞因子，可能在推动炎症风暴中起着中心作用。值得注意的是，单核细胞c1-CD14-CCL3高表达的CCL3、IL1RN和TNF，在重症和危重患者的血浆中检测到更高的水平表达（图6E和S7F）。血浆的scRNA序列数据和细胞因子检测数据都支持这一发现，即重症患者体内多种促炎细胞因子水平较高，如IL1B、TNF、IL-6和CCL3（图6F）。通过血浆细胞因子检测也证实了T_CD8_c06-TNF 细胞亚型特异性高表达IFNG（一种在进展/重症阶段患者中高度富集的促炎细胞因子）。此外，促炎细胞因子CXCL8和IFNG在疾病进展患者中表现出年龄依赖性表达，而在健康对照组中未观察到显著性（图6H）。

7、肺和外周血高炎症细胞亚型的相互作用

细胞因子风暴可以引起肺免疫病理损伤，COVID-19患者肺组织中存在大量浸润炎性免疫细胞。研究人员通过比较BALF中所有细胞亚型的炎症和细胞因子得分，在进展（重症）样本中，巨噬细胞和单核细胞亚型的细胞因子和炎症得分最高（图7A）。与PBMCs的分析相似，在肺组织中鉴定出五种高炎症细胞亚型，包括巨核细胞c2-CCL3L1、三种单核细胞亚型和中性粒细胞（图7B），表明这些细胞亚型可能是导致肺组织炎性风暴的主要来源。BALF标本中CD4⁺和CD8⁺T细胞的炎性评分和细胞因子评分均未升高，这与PBMCs中的不同。每种高炎症亚型高度表达特异性细胞因子；例如，巨核c2-CCL3L1特异性表达CCL8、CXCL10/11和IL6。单核细胞c1-CD14-CCL3作为外周血和BALF中最显著的炎症细胞类型之一，独特地表达高水平的IL1B、CCL20、CXCL2、CXCL3、CCL3、CCL4、HBEGF和TNF。中性粒细胞也表现出多种独特表达的细胞因子，包括TNFSF13B、CXCL8、FTH1和CXCL16（图7C）。

据推测，系统性炎症风暴也可能与肺和外周血通过分泌多种细胞因子进行细胞间的相互作用相关。为了验证这一推测，研究人员又分析了PBMC和BALF中重度和中度样本中高炎症细胞亚型之间的配体-受体配对模式。PBMC和BALF细胞之间的相互作用似乎显示出显著的改变（图7D）。数据显示，与中度患者相比，重症患者高炎症细胞的配体-受体相互作用增强。有趣的是，与BALF中的细胞相比，重症患者外周血中的细胞之间的相互作用要低得多，但巨核细胞除外，巨核细胞表达IL1B并可能刺激单核c1-CD14-CCL3细胞。 BALF中的单核c1-CD14-CCL3细胞表达的CCR5可能受到肺组织和外周血其他细胞类型分泌的多种细胞因子刺激。相反，巨核c2-CCL3L1细胞的相互作用主要依赖于CCR2和IL1R2。总之，这些发现阐明了COVID-19患者在炎症状态下肺界面潜在细胞间相互作用的分子基础。

讨论和总结

来自中国不同地区的39家研究院和医院的研究人员生成了196名中国COVID-19患者和健康对照的284份临床样本的scRNA-seq数据，构建了一个信息丰富的数据资源，在单细胞水平上深度解析了COVID-19患者的免疫应答。该数据集涵盖了COVID-19患者的肺和血液样本，患者的年龄范围广泛，性别比例均衡，包含了症状中度和重度，以及进展期和恢复期。注释得到64个细胞亚群，提供了详细的SARS-CoV-2感染的细胞和分子反应机制信息。各方面的综合数据可以强有力的分析SARS-CoV-2感染过程中年龄、性别、疾病严重程度和阶段与中不同免疫亚群的关系。一般来说，血浆B细胞和增殖性T细胞与疾病的严重程度有关，这些免疫细胞类型的前体细胞的组成差异更容易受到性别和年龄的影响。值得注意的是，年龄和性别似乎也影响了T细胞和B细胞的TCR/BCR多样性，这可能具有临床意义。同时该研究还鉴定了在上皮细胞和免疫细胞中存在SARS-CoV-2序列，以及改变的转录组学特性。尽管病毒存在的后果似乎是不同的，单病毒序列存在于人类呼吸道多种上皮细胞类型中，包括纤毛细胞、分泌细胞和鳞状细胞，可能都是由病毒感染引起的。SARS-CoV-2rna在各种免疫细胞类型中的存在，包括中性粒细胞、巨噬细胞、血浆B细胞、T细胞和NK细胞，目前尚不清楚这些免疫细胞是如何获得病毒序列的。在剖析潜在细胞因子风暴的细胞起源时，发现巨核细胞和少数单核细胞亚群可能是重症COVID-19患者中多种细胞因子高度升高的关键来源。

总之，涵盖不同疾病严重程度和阶段的scRNA-seq大数据集揭示了COVID-19的多种免疫特征，这些特征以前没有得到充分的认识。这些数据为剖析COVID-19的发病机制提供了重要的资料和重要的见解，并可能有助于开发防治SARS-CoV-2的有效疗法和疫苗。

文：GJY

排版：市场部

文献下载：

https://international.biocloud.net/zh/article/detail/33657410

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