【专访】Bamboo科创者肖啸: 杜氏肌营养不良疗法
最近健点子ihealth(微信：health_ideas)报道了Bamboo Therapeutic被辉瑞6亿美金收购的消息，原因是看中了Bamboo在腺病毒（AAV）基因疗法领域颇有建树，辉瑞才不惜斥巨资将其收在麾下。那么，AAV介导的基因疗法到底为何有如此魅力呢？
健点子为此问题专门采访了Bamboo科学委员会成员，北卡大学终身教授肖啸博士。肖博士是Bamboo创始人，北卡大学基因疗中心主任Richard Jude Samulski博士在北卡大学的第一个博士生。Samulski是基因领域的开发老兵，拥有超过25年开发AAV（adeno-associated virus）基因治疗经验,是第一个将腺相关病毒AAV作为基因载体的研究者。
（北卡大学网站）
肖博士现为北卡大学终身教授，专门致力于利用AAV作为基因疗法的载体治疗杜氏肌营养不良（DMD）。
DMD是一个X染色体隐性遗传的肌肉疾病，大约每出生3600个男孩，就有一个男孩会患有该疾病。一般来说，DMD的症状会在孩子2到3岁的时候开始显现，主要体现为肌肉开始萎缩，行走变得困难。一般在孩子的20岁生日前，因为器官如肺脏衰竭而过早死亡。
健点子：引起DMD的原因和治疗DMD的难点在哪里？
肖啸博士：引起DMD的原因是一个叫做dystrophin的基因的突变。Dystrophin的作用主要是连接肌纤维之间的细胞骨架。当dystrophin蛋白失去功能的时候，细胞膜通透性改变，大量的钙离子涌入细胞，造成细胞内线粒体破裂。线粒体损伤引起细胞内活性氧自由基的升高是造成肌细胞最终死亡的原因之一。
由于dystrophin是一个体积庞大的蛋白，利用小分子来调节其功能就显得非常困难。现在研究比较多的小分子疗法大多可以分为以下两类，第一类是间接缓解DMD症状的小分子。这类小分子针对的靶点有很多，比如防止组织纤维化或者脂肪浸润，缓解慢性炎症，防止细胞膜渗漏，阻止细胞凋亡，以及通过信号因子的调控来促进肌肉的生长等等。
也有些小分子是利用和dystrophin有类似功能的蛋白，比如utrophin，来改善DMD的症状。部分小分子甚至已经进入了临床试验。但是这些疗法只能改善DMD患者的症状，并没有办法从根本上治愈这个致命儿童疾病。
健点子：还有什么疗法？具体研究的进展如何？
肖博士：第二类小分子则是通过重建DMD蛋白的功能来达到治疗效果。这类小分子也可以分为两个阵营。第一类是基于premature stop codon readthrough的原理，产生有功能的dystrophin蛋白，庆大霉素就是这类小分子的代表之一. 但是因为其对肾脏和耳神经的毒性，应用有所限制。
PTC公司开发了一个名为PTC-124的小分子治疗药，原理是经过UGA终止继续蛋白的翻译，但是其IIb期临床疗效并不显著，因而只在欧洲有条件上市（上市名为Ataluren），而在美国则被FDA无情拒批。
第二类药物是基于外显子跳跃的原理，利用互补寡核苷酸链，跳过突变区域，产生有功能的dystrophin蛋白. 由于个体突变区域的不同，该疗法对于个体医疗的要求非常高，而且至今为止还没有看到特别显著的疗效。
（注：美国FDA8月10日接受了马拉松制药的地夫可特新药申请，治疗杜氏肌营养不良症，并给予其优先审评地位，预计最快可能在六个月完成审评。详情请看今天健点子报道）
健点子：腺病毒的治疗方法具体怎样治疗DMD？
肖博士：是用外源导入有功能的dystrophin蛋白，帮助患者改善症状。这个载体就是AAV,腺病毒。
和现在大热的Crispr/Cas9技术类似，AAV能通过同源重组的方式将外源基因插入人类基因组，编辑效率高且几乎不存在脱靶效应，因而在基因疗法中有很广阔的应用前景。
但是, dystrophin基因作为迄今为止发现的最大的人类基因，将其完整地插入AAV载体困难重重。
但是，并不需要完整的dystrophin基因，只需将dystrophin的部分序列导入细胞，就能显著恢复dystrophin的功能，改善DMD症状。
在DMD的动物模型中，通过单次的AAV注射，就能使其终身表达导入的dystrophin蛋白，在某些肌肉中该蛋白的表达水平和正常肌肉的表达水平相当，证明了微缩版的dystrophin确实能够起到保护肌肉的作用。
甚至，在DMD的金毛犬模型中，单次注射取得了长达八年多的基因持续表达的效果（八岁半的金毛犬相当于60-70岁的成人），而且在该试验中，没有采用类固醇类的免疫干预药物，金毛犬就能很好地耐受AAV导入的基因。
健点子：目前AAV疗法的挑战在哪里？
肖啸士：前景大好的AAV疗法也还有需要解决的一些小麻烦. 基因载体的免疫反应就是其中之一，目前常用的方法是在一定时期注射或服用类固醇类激素，抑制免疫反应。
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