低危型HPV也会增加宫颈癌风险，疫苗管用吗？

高危型HPV带来的危害被接种疫苗大大“压制”了，但低危型HPV同样会导致2级或3级CIN发生率的升高，依旧是消除宫颈癌路上的绊脚石……

如果要评选“女性最热衷接种的疫苗”，HPV（人乳头病毒）疫苗几乎肯定会获得最高票。

确实，99.7%的宫颈癌与高危型HPV感染有关^[1]——可以说，HPV是导致宫颈癌的罪魁祸首。

近日，《The Lancet·Oncology》（柳叶刀·肿瘤学）发表的一篇文章给全球宫颈癌防治敲响了警钟。文章认为，接种HPV疫苗确实可以显著降低女性宫颈上皮内瘤变（CIN）的发生率，但低危型HPV导致的CIN发生率却不降反升，依然会增加宫颈癌的发生风险^[2]。

今天让我们了解下那些不被关注和重视的低危型HPV。

HPV是如何分类的？

目前已确定的HPV型别有200余种。根据有无致癌性，世界卫生组织（WHO）和国际癌症研究机构（IARC）将HPV分为高危型和低危型。

其中，高危型HPV包括了16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68这12种，其中的16和18型可以导致约70%的宫颈癌，而HPV6/11/40/42/43/44/53/54/61/72/73/81等等则为低危型。

低危型HPV感染有什么影响？

HPV具有高度的“嗜上皮”特点，可以选择性地感染皮肤、黏膜上皮细胞。不同型别的HPV可引起不同疾病。

高危型HPV的持续感染可引起子宫颈、阴道、外阴、肛门、阴茎、头颈等部位的癌前病变，并可能最终发展癌症。

低危型HPV感染则可引起皮肤疣、肛门-生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤等疾病（如“尖锐湿疣”）。对女性来说，50%~70%的外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。

上述文章显示，接种双价HPV疫苗可以让“疫苗覆盖的高危型HPV”导致的2级以上CIN发生率降低36.2例/1000人。但与此同时，“疫苗未覆盖的HPV亚型”导致的2级以上CIN发生率却比对照组高出9.2例/1000人，3级以上CIN的发生率也高了8.3例/1000人。

研究者们把这种由低危HPV亚型导致的宫颈癌前病变现象称为“临床揭露”（Clinical Unmasking）：高危型HPV带来的危害被接种疫苗大大“压制”了，但低危型HPV同样会“作妖”，依然导致了2级或3级CIN发生率的升高，也依旧是消除宫颈癌路上的绊脚石。

低危型HPV感染普遍吗？

据统计，80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染。不过，90%以上的HPV感染可在2年内自然清除。

我国女性中则存在17~24岁和40~44岁这两个HPV感染高峰^[3]。研究发现，我国25～45岁女性中高危型HPV的感染率高达19.9%^[4]。不过，低危型HPV感染率则明显较低。

一项针对北京、上海、山西、河南和新疆的四千余名17-54岁女性的研究显示，低危型HPV的感染率为3.15%（其中城市女性4.4%，农村女性2.04%）^[5]。河南省20岁以上女性的低危型HPV感染率为4.3%，且60-65岁年龄组感染率最高，其次为20-29岁年龄组^[6]。福建17-84岁女性的低危型HPV感染率为8.9%^[7]，江西省则为2.7%^[8]。HPV6为多数省份女性低危型HPV感染的主要型别。

现有疫苗可以预防哪些HPV型别？

目前国内市场上有三种HPV疫苗：双价HPV疫苗（国产/进口品牌）和四价HPV疫苗(进口品牌）的适种人群均为9-45周岁女性，九价HPV疫苗（进口品牌）为16-26周岁女性。具体如下图^[3]：

双价HPV疫苗仅覆盖了16和18两种高危型HPV；四价HPV疫苗在二价的基础上增加了6和11这两种低危型HPV；而九价HPV疫苗在四价的基础上又覆盖了五种高危型HPV（31/33/45/52/58）。

总体上说，如果只想预防宫颈癌，那么尽早接种双价HPV是不错的选择，但无法预防低危型HPV引起的相关疾病；如果还想预防后者，可以选择接种四价HPV疫苗；而若要追求对宫颈癌最全面的保护，则可以接种九价HPV疫苗。

如果已接种双价HPV疫苗

还要接种更高价的吗？

虽然接种双价HPV疫苗可能对生殖器疣提供一定程度的交叉保护，但其保护效力低于接种四价HPV疫苗^[9]。

不过，对于消除宫颈癌来说，尽早接种HPV疫苗、提高疫苗接种率的重要性要大大高于接种更高价的疫苗，因为后者可能会导致推迟接种而无法及时获得保护。

鉴于此，WHO推荐HPV疫苗的主要目标接种人群为9-14岁女孩，暂未推荐在接种双价或四价HPV疫苗后，继续接种更高价的HPV疫苗。

我国《子宫颈癌综合防控指南》中，将HPV疫苗接种的重点人群设为13-15岁女孩。我国《健康城市建设推动健康中国行动创新模式试点工作方案》中明确指出，力争“到2025 年底，在试点地区常住人口中实现15岁前适龄女孩的HPV疫苗人群接种覆盖率达到 90%以上”。

未来，还会有哪些HPV疫苗？

2019年3月，默沙东公司的九价HPV疫苗在我国内地开展免疫桥接研究，以评价在9-19岁、27-45岁的我国女性中的安全性和有效性，为扩大接种对象年龄打下了基础。

而与此同时，进口/国产品牌的九价HPV疫苗在我国男性中的接种临床试验也均在进行中。

2021年7月，国内某公司也曾宣布研发的全球首个14价HPV疫苗已经进入临床阶段，覆盖了WHO公布的全部12个高危HPV型别和2个低危HPV型别（6/11）^[10]。

2022年3月，我国国药集团召开线上启动会，宣布其研发的11价HPV疫苗进入Ⅲ期临床试验^[11]。

2022年8月，17价HPV疫苗临床试验申请获得国家药品监督管理局受理通知书。该疫苗是目前已知的最多价的HPV疫苗^[12]。

最后，我想说的是，要最终实现消除宫颈癌的总目标，我们既需要更好的疫苗，也需要更充足的供应和更高的接种率。这需要各相关部门的携手合作和共同努力。这并不是一件简单的事情。

1.子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识[J]. 中华预防医学杂志, 2019,53(8):43.

2.https://www.chinacdc.cn/gwxx/202207/t20220708_260096.html

3.人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识[J]. 中国妇产科临床杂志, 2021.

4.LI K, LI Q, SONG L, et al. The distribution and prevalence of human papillomavirus in women in mainland  of China[J]. Cancer, 2019, 125(7):1030-1037.

5.中国五个地区妇女HPV感染型别研究与中国生殖器疣低危HPV型别感染的meta分析[D]. 中国协和医科大学, 2008.

6.刘慧,李洋. 河南省女性HPV流行病学调查及宫颈病变风险评估[J]. 现代妇产科进展,,2022,7:6-12.

7.WU C L, ZHU X J, KANG Y L, et al. Epidemiology of humanpapilloma virus infection among women in Fujian, China[J]. BMC Public

Health, 2017, 18(1): 95.

8.ZHONG T Y, ZHOU J C, HU R, et al. Prevalence of humanpapillomavirus infection among 71, 435 women in Jiangxi Province, China

[J]. J Infect Public Health, 2017, 10(6): 783-788.

9.World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017-Recommendations[J]. Vaccine,

2017, 35(43):5753-5755.

10.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210727/content-1246346.html

11.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220404/content-1334473.html

12.https://xueqiu.com/5458504277/227339979

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包包，复旦大学硕士，副主任医师长期从事疫苗接种管理和科普工作本号所有原创文章只代表个人观点本文本人原创并首发于“听听专家说”