【1期抢先看】胃癌国际会议2017年动态报告
本文刊于：中华胃肠外科杂志, 2017,21(1) : 109-110
作者：贺宏勇 马从超 刘凤林
一、FLOT4研究
进展期胃癌和食管胃结合部腺癌患者的预后一般较差，尤其是T2期以上以及伴有淋巴结转移的患者。因此，国际上针对进展期胃癌和食管胃结合部腺癌的辅助化疗或放化疗进行了大量的研究。目前，不同国家和地区的胃癌辅助治疗模式还没有统一的标准：在美国主要基于INT0116研究，通常采用手术加术后放化疗的治疗模式[1]；在欧洲则主要基于英国临床研究MAGIC中的治疗方案，采用术前化疗、手术加术后化疗的治疗模式，其化疗采用了ECF方案（表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶）[2]；而在东亚地区，包括中国、日本和韩国，主要基于ACTC-GC和CLASSIC临床研究中的治疗方案，采用D2淋巴结清扫加术后化疗的治疗模式，其化疗方案采用了S-1单药或XELOX方案（氟尿嘧啶和奥沙利铂）[3-4]。目前，在欧洲和北美，T3~4期胃癌和食管胃结合部腺癌患者的5年生存率大约只有20%，而在围手术期使用了ECF方案的辅助化疗可以使手术患者的5年总生存率提高至36% [2]。多西他赛在胃癌和食管胃结合部腺癌患者围手术期化疗中的作用已经被证实，而以多西他赛、奥沙利铂和氟尿嘧啶/亚叶酸（FLOT方案）作为围手术期辅助治疗的临床研究也已经取得了初步的结果。
2016年，国际著名杂志LancetOncology发表了FLOT4研究的II期研究结果[5]。II期研究纳入了300例可切除的局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者，其中ECF/ECX方案组148例，FLOT方案组152例。超过90%的患者完成了全部预定的术前化疗（FLOT 93%；ECF/ECX 92%）。术后病理分析结果显示，FLOT方案组的病理完全缓解率显著高于ECF/ECX方案组（20%比8%, P=0.02）。这一结果说明，围手术期应用FLOT方案对于可切除的局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者是可行的。
2017年美国临床肿瘤协会年会（ASCO 2017）公布了FLOT4研究的最新III期研究结果。FLOT4 III期研究将716例可切除的进展期胃或食管胃结合部腺癌患者，随机分配至接受围手术期辅助化疗的FLOT方案组或ECF/ECX方案组，完成ECF方案辅助治疗的患者比例为44%，而完成FLOT方案辅助治疗的患者为51%。研究结果表明，FLOT方案组具有更高的R0切除率（84%比77%; P=0.011），更长的无进展生存时间（30月比18月,HR=0.75, P=0.001）和总生存时间（50月比35月, HR=0.77, P=0.012），FLOT方案组患者的5年生存率达到了45%，而ECF/ECX方案组仅为36%。此外，FLOT化疗方案的应用并不会增加患者的手术并发症发生率（55%比55%）。因此，对比以多西紫杉醇为基础的三药FLOT方案和以蒽环类药物为基础的三药ECF/ECX方案，对于可切除的进展期胃或食管胃结合部腺癌患者，FLOT4方案围手术期治疗的有效性和安全性更好。
但是，本研究也有一些问题需要进一步探讨。如FLOT4研究纳入了部分T2N0患者，对于这些患者，术前应用如此强度的三药辅助化疗是否合适？对于进展期食管胃结合部腺癌患者，术前化疗联合放疗的价值等均值得进一步研究与分析。
二、KEYNOTE-059研究
免疫治疗用于胃癌的研究在全球范围内已经广泛开展。程序性细胞死亡-1受体（PD-1）及其配体（PD-L1）在免疫治疗中扮演了重要的角色。KEYNOTE-059是一项关于PD-1抑制剂Pembrolizumab单药与传统化疗相结合用于晚期胃癌或食管胃结合部腺癌患者的全球性、多中心的临床研究。KEYNOTE-059研究将胃癌患者分为三个队列（队列1、队列2和队列3），本次ASCO大会公布了队列1和队列2的研究结果。
KEYNOTE-059队列1是一项关于多线（≥2线）治疗失败的胃癌或食管胃结合部腺癌患者应用PD-1抑制剂Pembrolizumab单药的研究，共入组了259例的患者，应用至2年、疾病进展、受试者决定退出或药物毒性不能耐受。主要研究终点为有效率、安全性和耐受性，中位随访时间为5.8（0.5~21.6）月。研究结果显示，中位无进展生存时间为2.0（2.0~2.1）月，中位总生存时间为5.6（4.3~6.9）月，12月总生存率为23.4%，有效率达到11.2%（8.0%~16.1%），严重不良事件发生率为16.6%。该研究表明，对于多线（≥2线）治疗失败后的这类患者，Pembrolizumab的治疗是安全有效的。如何预测哪些患者能够获益于Pembrolizumab治疗？对KEYNOTE-059研究进行亚组分层分析发现，PD-L1阳性患者，其中位缓解期为16.3（1.6~17.3）月，而PD-L1阴性患者中位缓解期仅为6.9（2.4~7.0）月。有效率方面，PD-L1阳性患者有效率为15.5%（10.1%~22.4%），而PD-L1阴性患者有效率仅为6.4%（2.6%~12.8%）。此外，高微卫星不稳定性（MSI-H）患者有效率达到57.1%（18.4%~90.1%），而非MSI-H患者有效率仅为9.0%（5.1%~14.4%）。这一结果提示，肿瘤组织中PD-L1表达情况及MSI状态可能预测Pembrolizumab的疗效。但是，就PD-L1作为生物标记物而言，仍然存在着诸多问题，由于评判标准不一，获得的总体阳性率也是不尽相同，还需要进一步研究。
KEYNOTE-059队列2是一项关于Pembrolizumab与传统化疗方案（顺铂加5-FU或卡培他滨）联合对于进展期胃癌或食管胃结合部腺癌一线治疗的安全性与有效性研究。主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为有效率、缓解期、无进展生存时间和总生存时间。该研究共入组了25例患者，有效率达到60%（38.7%~78.9%），其中PD-L1阳性患者有效率为66.8%；所有患者的中位肿瘤缓解时间为4.6（2.6~14.4）月，PD-L1阳性患者的中位肿瘤缓解时间为4.6月（3.2~14.4）月，PD-L1阴性患者的中位肿瘤缓解时间为5.4（2.8~8.3）月；中位无进展生存时间为6.6（5.9~10.6）月，中位总生存时间为13.8月（7.3月~未达到）。队列2研究证实了联合用药方案的有效性，但同时也应关注其安全性，该研究3级以上的不良事件发生率高达76%，明显高于既往临床研究报道的结果（68%）；有12%（3例）的患者因为不良反应而中断治疗，但未出现致死性不良反应。上述结果提示，Pembrolizumab与传统化疗方案联合在进展期胃癌或食管胃结合部腺癌的一线治疗中显示出一定的抗肿瘤活性，但联合用药方案的不良反应相对较大。同时，该研究也面对与队列1同样的问题，即如何预测哪些患者能够获益于此方案。
三、小结
FLOT4研究结果为可切除的进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者围手术期化疗药物的使用提供了新的选择，可能改变欧洲胃癌的治疗模式，但是否可以改变美国和亚洲地区的胃癌治疗模式还有待进一步研究。KEYNOTE-059研究队列1和2显示Pembrolizumab单药或联合传统化疗药物在部分晚期胃癌或食管胃结合部腺癌患者中有一定的抗肿瘤活性，为免疫治疗在晚期胃癌中的进一步应用究奠定了基础。但Pembrolizumab联合化疗的3~4度不良反应发生率较高，应引起关注，如何降低其不良反应，同时筛选出预测其疗效的生物标记物是后续研究亟待解决的问题。
参考文献(略)
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