NEJM：HER2阳性晚期胃癌死亡风险低40%！曲妥珠单抗偶联药物带来新希望

▎药明康德内容团队编辑

曲妥珠单抗是HER2阳性晚期转移性胃癌的一线治疗。而一旦发生耐药、疾病进展，后续治疗棘手，二线和三线的药物选择有限。

在美国临床肿瘤学会（ASCO）公布，并发表于《新英格兰医学杂志》的DESTINY-Gastric01试验为这部分患者带来了新的用药希望。在HER2阳性胃癌患者中，曲妥珠单抗- deruxtecan（DSA-8201）三线用药相较于化疗，将死亡风险降低了41%。

截图来源：New England Journal of Medicine

这是一款抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗、可裂解的四肽“接头”和细胞毒性药物拓扑异构酶I抑制剂组成。从机理上说，曲妥珠单抗部分靶向癌细胞表面的HER2蛋白后，会被癌细胞“吞入”体内，并在癌细胞里释放出细胞毒性药物，起到杀伤作用。

这是一项开放标签、随机、2期试验，在日韩共66个中心开展。研究团队在2017年11月-2019年5月期间，纳入了187例确诊HER2阳性的胃或胃食管交界腺癌患者，这些患者至少接受过2种既往治疗（包括曲妥珠单抗）并且出现进展。患者按照2:1随机分组接受曲妥珠单抗-deruxtecan（125例）或医生选择的化疗方案（62例，其中55例接受伊立替康，7例接受紫杉醇）。

分析数据截至2019年11月8日。在试验主要终点上，曲妥珠单抗-deruxtecan组有51%的患者报告了客观缓解，化疗对照组这一比例为14%，统计学差异显著。

曲妥珠单抗-deruxtecan组客观缓解的持续时间也更长，中位数为11.3个月，化疗对照组仅为3.9个月。

曲妥珠单抗-deruxtecan组的中位无进展生存期更长（5.6个月 vs 3.5个月），疾病进展或死亡风险显著降低53%。

曲妥珠单抗-deruxtecan组的中位总生存期长于化疗组（12.5个月 vs 8.4个月），死亡风险降低41%。

安全性方面，最常见的3级或以上不良事件为中性粒细胞计数下降（曲妥珠单抗-deruxtecan组为51%，医生选择组为24%）、贫血（分别为38%和23%）和白细胞计数下降（21%和11%）。经独立委员会判定，共有12例患者发生曲妥珠单抗相关间质性肺病或肺炎（9例为1-2级，3例为3-4级）。曲妥珠单抗-deruxtecan组观察到1例药物相关死亡（肺炎所致）；化疗对照组未发生药物相关死亡。

综合这些数据，研究团队认为在治疗又出现进展的HER2阳性胃癌患者中，与化疗相比，曲妥珠单-deruxtecan显著改善了缓解率和总生存期。毒性反应以骨髓抑制和间质性肺病为主，可通过适当减少剂量或中断治疗来控制。

图片来源：123RF

值得注意的是，除了化疗，曲妥珠单抗-deruxtecan在这项试验中的数据与胃癌治疗的其他三线药物相比也可圈可点。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，二线治疗失败的晚期胃癌患者，无论HER-2表达如何，都可选择阿帕替尼治疗，或参加临床试验。在三线治疗的3期临床试验中，阿帕替尼组患者的中位总生存期6.5个月，中位无进展生存期为2.6个月，疾病控制率为42%，客观缓解率仅为2.84%。免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌的三线治疗的主要证据包括ONO-4538-12研究和KEYNOTE-059研究。相应试验中，Nivolumab组中位总生存期5.26个月，与安慰剂相比使患者死亡风险显著降低37%。Pembrolizumab在晚期胃癌患者三线治疗中的客观缓解率11.6%，中位无进展生存期2个月，总生存期6个月。

目前，在美国和欧洲，也正在进行一项2期试验评估曲妥珠单抗-deruxtecan药物在二线治疗中的效果。期待这款药物取得进一步的临床研究进展，为晚期胃癌患者带来更多治疗选择。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Kohei Shitara, et al., (2020). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2004413[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2018版）[3] Li J, Qin S, Xu J, et al. (2016). Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J Clin Oncol, DOI: 10.1200/JCO.2015.63.5995[4] Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. (2017). Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5

[5] Fuchs CS, Doi T, Jang RW, et al. (2018).Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol, DOI doi:10.1001/jamaoncol.2018.0013

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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