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乳腺癌患者中约15%-20%为HER2阳性乳腺癌。对于晚期患者，尽管标准一线治疗（帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉类药物）显著改善了预后，但由于活性靶点受体或PI3K/Akt/mTOR信号通路的变化，曲妥珠单抗耐药也难以避免。HER2阳性乳腺癌患者仍然迫切需要更多的二线治疗选择。牛年新春伊始，中国创新药吡咯替尼联合卡培他滨方案二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的3期试验PHOEBE中期分析结果登上《柳叶刀-肿瘤学》。这一方案在二线治疗中的推荐地位再次得到疗效和安全性数据的支持，也获得了国际肿瘤领域的又一次认可。PHOEBE研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头，在中国29家医院进行。河南省肿瘤医院闫敏教授和中国医学科学院肿瘤医院马飞教授共同为论文第一作者。
截图来源：The Lancet Oncology
吡咯替尼是靶向EGFR、HER2和HER4的第二代不可逆、pan-HER受体酪氨酸激酶抑制剂。在2期试验中，吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，相较于拉帕替尼联合卡培他滨，显著提高了客观缓解率和无进展生存期，此前接受曲妥珠单抗治疗的患者显著获益。PHOEBE 3期研究正是为了进一步探索这一治疗方案的疗效和安全性。研究纳入了267例经病理证实为HER2阳性转移性乳腺癌的成人患者。这些患者此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗，1:1随机分组后实际134例接受吡咯替尼（400 mg，每日一次）联合卡培他滨化疗，132例接受了拉帕替尼（1250 mg，每日一次）联合卡培他滨化疗。截至中期分析，吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位随访时间分别为10.5个月和9.7个月。吡咯替尼组的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，显著长于拉帕替尼组的6.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低61%（HR 0.39 [95%CI 0.27-0.56]）。
▲吡咯替尼联合卡培他滨（红线）二线治疗HER2阳性乳腺癌显著改善PFS（图片来源：参考资料[1]）根据曲妥珠单抗治疗情况、HER2扩增、病理分级、转移灶、ECOG 体力状态评分、激素受体状态等，对多个亚组分析得到的PFS结果相似。吡咯替尼组67%（90例/134例）的患者出现客观缓解，拉帕替尼组这一比例为52%（68例/132例）。两组分别有73%和59%患者达到临床获益（定义为完全缓解、部分缓解、疾病稳定≥24周）。截至中期分析，两组所有对治疗有反应的患者中，分别有70%（63例/90例）和49%（33例/68例）仍然对治疗有反应，估算中位缓解持续时间分别为11.1个月和7.0个月。目前，总生存数据尚不成熟，吡咯替尼组和拉帕替尼组的估算12个月生存率分别为90.9%和80.1%。试验中最常见的3级以上不良事件为腹泻（吡咯替尼组41例 [31%] vs 拉帕替尼组11例 [8%]）和手足综合征（22例 [16%] vs 20例 [15%]）。吡咯替尼组14例（10%）患者和拉帕替尼组11例（8%）患者发生严重不良事件。吡咯替尼组无治疗相关死亡的报道，拉帕替尼组有1例猝死被认为与治疗相关。研究团队指出，这项3期试验PHOEBE中，PFS数据与此前2期试验相似。此外，在EMILIA 3期研究中，相较于拉帕替尼联合卡培他滨，T-DM1显著改善PFS（9.6个月 vs 6.4个月），这一研究也推动T-DM1成为了HER2阳性乳腺癌二线标准治疗。而PHOEBE研究的疗效数据与EMILIA研究相似。尽管跨试验数据需要谨慎解读，但PHOEBE研究的数据支持将吡咯替尼联合卡培他滨作为二线治疗的新选择，尤其是在T-DM1可及性不佳的地区。整体而言，研究团队认为，在中国HER2阳性乳腺癌女性患者中，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著改善无进展生存期，且毒性可控，是曲妥珠单抗和化疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗选择。基于这项研究的数据，吡咯替尼联合卡培他滨方案已于2020年在中国获批作为HER2阳性转移性乳腺癌的二线标准治疗。吡咯替尼联合卡培他滨方案也已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020）》列为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的可选方案（Ⅲ级推荐）和二线治疗的优选方案（Ⅰ级推荐）。参考资料
[1] Binghe Xu, et al., (2021). Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30702-6
[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020）
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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