适合中国患者！秦叔逵教授领衔，阿帕替尼治疗晚期肝癌3期结果发表《柳叶刀》子刊
▎药明康德内容团队编辑
原发性肝癌是全球癌症死亡的第四大原因，在亚洲国家尤为普遍，中国肝癌年新发病例和死亡病例分别占全球的55.4%和53.9%。肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌的85%~90%。由于早期无症状、疾病又进展快速，大多数患者确诊时已为晚期。肝细胞癌预后很差，5年年龄标准化生存率只有10%~20%。
在日本以外的亚裔患者中，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌的主要危险因素，而欧美地区丙型肝炎病毒（HCV）的影响更大。因此，不同地区的肝细胞癌在病因、治疗策略和预后方面各有差异。
图片来源：123RF
由于肝细胞癌的发生、发展、转移和侵袭均与血管生成密切相关，血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂用于治疗晚期肝细胞癌已得到广泛研究。然而，在HBV感染率较高人群中，相关研究仍然较少。
当地时间5月7日，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》在线发表阿帕替尼（apatinib）二线或更后线治疗晚期肝癌的3期临床试验结果。研究由秦叔逵教授领衔，在中国31家医院开展。研究团队在论文中指出，“据我们所知，这是第一个报告血管生成抑制剂作为HBV流行地区晚期肝细胞癌患者的二线或更后线治疗方法的3期研究。”
基于这项3期临床试验中获得的疗效和安全性数据，2020年末阿帕替尼已在中国获批肝癌适应症，用于治疗既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌。此次在权威医学期刊正式发表，彰显了国际学术界对中国创新药和前沿临床研究的认可。
截图来源：The Lancet Gastroenterology &Hepatology
阿帕替尼是恒瑞医药创新研发的小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，从而达到抗肿瘤目的。此前，阿帕替尼于2014年在中国获批上市用于晚期胃癌的治疗。
此次发表的AHELP研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，纳入了400名既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌成人患者，并按2:1的比例随机分组，接受阿帕替尼治疗（n = 267，每日口服一次750 mg）或安慰剂（n = 133），治疗周期为28天。
与国际上其他二线治疗肝细胞癌的研究不同的是，该研究入组的患者在基线时病期更晚、病情更为复杂，87%为HBV阳性，更多患者（59%）没有接受过索拉非尼治疗，22%患者已经接受过二、三线治疗。
实际共7名患者（阿帕替尼组6名，安慰剂组1名）未接受研究治疗，未纳入疗效分析。研究主要终点是总生存期。中位随访时间为7.6个月的数据显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼显著改善了患者的总生存期（中位时间8.7个月 vs 6.8个月），死亡风险降低21.5%（HR 0.785，p = 0.048）。阿帕替尼组患者在6个月（70.0% vs 56.1%）和12个月（36.8% vs 28.9%）的总生存率都更高。
阿帕替尼也显著延长了无进展生存期（中位时间4.5个月 vs 1.9个月），疾病进展或死亡风险降低52.9%（HR 0.471，p<0.0001）。阿帕替尼组患者在3个月（63.9% vs 28.2%）、6个月（33.7% vs 11.5%）和12个月（10.9% vs 5.0%）时的无进展生存率也都更高。阿帕替尼延缓了疾病进展（中位进展时间 4.7个月 vs 1.9个月），疾病进展风险降低56.8%（HR 0.432，p<0.0001）。
▲阿帕替尼显著延长患者的总生存期（A）和无进展生存期（B）（图片来源：参考资料[1]）
同时，阿帕替尼组的客观缓解率（ORR）更高（11% vs 2%）、疾病控制率更高（61% vs 29%），更多患者疾病稳定至少6周（51% vs 27%）。
387名患者（阿帕替尼组257名，安慰剂组130名）在研究治疗后进行了安全性评估，并纳入安全性分析。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是高血压（阿帕替尼组71例 [28%]，安慰剂组3例 [2%]）、手足综合征（46例 [18%] vs无），血小板计数减少（34 例[13%] vs 1例[1%]）。阿帕替尼组24例（9%）患者和安慰剂组13例患者（10%）因不良事件死亡，但研究人员认为这些死亡均与治疗无关。
图片来源：123RF
基于这些主要发现，研究团队认为，与安慰剂相比，阿帕替尼在后线治疗中显著改善了晚期肝细胞癌患者的总生存期，并具有可控的安全性，与既往阿帕替尼试验一致，未观察到新的安全性信号。这支持了中国国家药监局（NMPA）对阿帕替尼相应肝癌适应症的批准。
此外，恒瑞医药自主研发PD-1单抗卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合阿帕替尼的2期临床试验显示，在晚期肝细胞癌患者中疗效可观。目前，一项3期试验正在对比该组合与索拉非尼在肝癌一线治疗中的效果。
基于AHELP研究结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）2020年版《原发性肝癌诊疗指南》中，阿帕替尼单药治疗被列入晚期肝细胞癌的二线治疗的Ⅰ级专家推荐（1A类证据）。同时，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗也获得了晚期肝细胞癌一线治疗Ⅲ级专家推荐（2B类证据）。
再次祝贺AHELP研究成果发表，也期待这款药物能够帮助更多肝癌患者延长生命！
分享，点赞，在看，传递医学新知