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根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，肝癌是全球癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，中国肝细胞癌发病率高，几乎占全球一半的病例，乙型肝炎病毒（HBV）感染为中国患者的主要致病因素。但目前肝细胞癌患者预后并不理想。今日，《柳叶刀-肿瘤学》在线发表中国肝癌患者一线治疗的重要进展。这项名为ORIENT-32的研究结果支持，在不可切除的乙肝相关肝细胞癌中国患者中，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药可作为潜在一线治疗选择。这一信迪利单抗联合方案带来了显著优于现有标准治疗的生存获益，总生存期和无进展生存期均显著延长，且具有可接受的安全性特征。
截图来源：The Lancet Oncology
研究共有中国50家临床研究中心参加，论文通讯作者为复旦大学附属中山医院樊嘉院士。论文介绍，这是“第一个显示出抗PD-1抗体联合抗VEGF抗体与索拉非尼相比显著改善肝细胞癌一线治疗的3期研究。”研究发现有助于我们更好了解免疫疗法联合抗VEGF疗法在肝细胞癌患者中的应用。而且，不同于既往的一线治疗大规模研究，ORIENT-32研究主要纳入乙肝阳性患者，在这类患者中证明了PD-1抑制剂联合VEGF抑制剂的生存获益。
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不同于现有方案的治疗策略：PD-1抑制剂联合VEGF抑制剂
多年来，靶向治疗都是肝细胞癌的重要一线治疗。然而，研究数据提示，一线治疗中，靶向药物索拉非尼对乙肝相关肝细胞癌患者的疗效不如未感染乙肝患者。肝细胞癌的新兴治疗策略之一是，免疫检查点抑制剂和抗VEGF抗体的联合治疗。IMbrave150研究证明了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）联合抗血管生成剂贝伐珠单抗（bevacizumab）的生存获益优于多年来的标准治疗索拉非尼。该方案也已在包括中国在内的多个国家地区获批肝细胞癌一线治疗。不过，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂对不同肿瘤类型的治疗效果可能存在差异。那么，PD-1抑制剂和抗血管生成剂联合治疗是否也能够为肝癌患者带来获益？研究团队就此进行了探索。ORIENT32是一项随机、开放、多中心2/3期临床试验，在不可切除乙肝相关肝细胞癌一线治疗中，评估了信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗生物类似药IBI305对比索拉非尼的疗效和安全性。信迪利单抗由信达生物和礼来公司（Eli Lilly and Company）共同开发，已在中国获批三项适应症，包括治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。IBI305是在中国获批的贝伐珠单抗生物仿制药。
2019年2月11日-2020年1月15日，这项研究共入组595例不可切除或转移性肝细胞癌成人患者，这些患者既往未接受过全身系统性治疗。在2期单臂研究中，数据显示了可接受的初步安全性和疗效数据。共24例患者入组且接受信迪利单抗联合IBI305静脉给药。22例患者（92%）发生与任一研究药物相关的不良事件，其中3-4级发生率为29%；与任一研究药物有关的严重不良事件发生率为6例（25%），未发生导致死亡的不良事件。研究者评估的客观缓解率为25.0%。在3期随机对照研究部分，共571例患者2:1随机分组接受信迪利单抗联合IBI305（n=380）或口服索拉菲尼（n=191），直至出现疾病进展或不可接受的毒性。截至2020年8月15日，两组中位随访时间均为10个月。经独立影像学审查委员会（IRRC）评估，信迪利单抗联合IBI305组的无进展生存期显著改善（中位时间4.6个月 vs 2.8个月），疾病进展或死亡风险降低44%（分层HR 0.56 [95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。在总生存期的首次期中分析中，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合IBI305组的总生存期也显著改善（中位值未达到 vs 10.4个月），死亡风险降低43%（HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。
▲经IRRC评估，相较于标准治疗索拉非尼（红线），信迪利单抗联合IBI305组（蓝线）的无进展生存期（A）和总生存期（B）都更长（图片来源：参考资料[1]）在大多数预定义亚组中，无进展生存期和总生存期的临床获益是一致的。在可评估治疗反应的人群中，根据IRRC评估，信迪利单抗联合IBI305组的客观缓解率（21% vs 4%）和疾病控制率（72% vs 64%）更高，中位缓解持续时间更长。研究者评估结果相似。治疗期间，最常见的3-4级不良事件为高血压（信迪利单抗联合IBI305组14% vs 索拉非尼组6%）和掌跖红肿疼痛综合征（无 vs 12%）。信迪利单抗联合IBI305组和索拉非尼组分别有32%患者和19%患者发生严重不良事件，两组与任一研究药物相关且导致死亡的不良事件发生率分别为2%和1%。
在论文讨论中，研究团队特别指出，不同于相似治疗策略的IMbrave 150研究（PD-1抑制剂联合VEGF抑制剂），ORIENT-32研究所纳入的患者特征不同：患者更年轻（联合治疗组中位年龄53岁 vs 64岁），
更多患者体能状态差（ECOG评分为1，52% vs 38%），
肝外转移发生率更高（74% vs 61%），
更多患者甲胎蛋白水平升高（≥400 ng/mL；43% vs 38%），
既往接受的局部治疗更多（82% vs 49%），
纳入了肝硬化更严重、肝功能更差的患者（Child-Pugh B级），
而且绝大多数患者为乙肝相关肝细胞癌（94% vs ＜50%）。
这也反映了中国乙肝相关肝细胞癌患者的特征。肝硬化导致的肝功能受损削弱了索拉非尼靶向治疗在亚洲肝细胞癌患者中的治疗效果。在过去十年中，此类患者的治疗需求未得到满足。而此次ORIENT-32研究的积极数据意味着，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药这一方案，为不可切除的乙肝相关肝细胞癌中国患者提供了一种新的治疗选择。基于这项研究的结果，目前，信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于肝细胞癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。祝贺中国学者的治疗策略研究成果登上权威国际学术期刊，也期待更多中国肝癌患者能够早日从该治疗方案中获益！
参考资料
[1] Zhenggang Ren, et al., (2021). Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. The Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00252-7
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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