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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称“脂肪肝”）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）正在迅速成为全球范围内慢性肝病的最常见原因。NAFLD影响了超过四分之一的人口，中国现有NAFLD患者近2.5亿。与此同时，全球范围内，与NAFLD相关的肝细胞癌（HCC）负担正在增加，采取有效预防策略迫在眉睫。NAFLD包括一系列疾病过程：从非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），可发展为NASH，逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。值得注意的是，NAFLD相关肝细胞癌，可能在没有肝硬化的情况下发生。近期，欧洲肝病研究协会（EASL）旗下《肝病学期刊》（Journal Of Hepatology）发表综述，全面阐述了脂肪肝相关肝细胞癌的预防策略，包括生活方式如减轻体重、身体活动、吸烟、饮食的影响，以及药物预防治疗的证据，如阿司匹林、糖尿病治疗和他汀类药物等。
生活方式干预和药物预防治疗都有助于改善糖尿病、肥胖、肠道生态和疾病进程、肝纤维化，而这些都是NAFLD相关肝细胞癌的风险因素。
截图来源：Journal Of Hepatology
一项前瞻性的华人研究数据表明，健康生活方式的综合得分最高与肝细胞癌风险显著降低87%有关，这提示调整相关风险因素是肝细胞癌预防的重要手段。减轻体重：临床研究表明，体重减轻有助于改善NAFLD疾病活动度，可能促进肝纤维化消退。对合并代谢性疾病的NAFLD患者的生活方式干预研究表明，体重减轻至少7%，脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和NAFLD活动评分有显著改善。在古巴一项261例NAFLD患者的研究中，体重减轻10%导致90%患者NASH消退，45%患者肝纤维化消退。健康饮食：有相对明确的证据支持，部分饮食模式或特定食物有助于减少原发性肝癌风险。地中海饮食模式：可改善血糖指数、血脂、炎症、肝内脂肪含量、肝损伤严重程度，与晚期NAFLD发生风险降低有关，对心血管标志物有益。多项研究支持地中海饮食依从性高与肝细胞癌风险降低32%-49%相关。欧洲NAFLD指南推荐地中海饮食。地中海饮食（Mediterranean diet）主要包括：蔬菜和水果，这两类食物占据了地中海饮食金字塔中很重要的位置；橄榄油；全谷物主食、豆类制品；每周至少两次鱼和海鲜类食品；适量的红葡萄酒和水。限制甜食和红肉。
蔬菜、全谷物：蔬菜是维生素、矿物质、膳食纤维和其他具有抗癌特性的生物活性化合物（例如类黄酮多酚）的来源，全谷物是膳食纤维的来源，且升糖指数较低。此外，水果中的纤维与肝酶改善有关，但有些水果升糖指数偏高。咖啡：含有抗氧化剂和酚类化合物；咖啡因抑制PI3K/Akt通路。经常饮用咖啡与NAFLD进展为纤维化的风险降低显著相关。多项研究显示，常喝咖啡与肝细胞癌风险降低约50%有关。但至于具体喝多少量的咖啡，喝什么类型的咖啡，目前还缺乏结论性数据。
身体活动：欧洲癌症和营养前瞻性调查队列（EPIC）研究表明，身体活动水平高或每周至少进行2小时剧烈运动的个体，肝细胞癌风险分别降低45%和50%，这种好处独立于体重和肝细胞癌其他危险因素的影响。对14项前瞻性研究的荟萃分析进一步证实了上述发现。身体活动降低肝细胞癌风险的潜在机制包括，改善线粒体功能、NAFLD/NASH疾病活动度减弱、调节致癌信号通路。论文特别指出，在减少肝细胞癌风险方面，健康饮食和规律锻炼的好处不止是减轻体重，应推荐给所有NAFLD/NASH患者。
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此外，戒烟酒应被视为预防NAFLD相关肝细胞癌的重要目标。酒精与代谢危险因素尤其是糖尿病和肥胖症具有协同作用，会驱动特定的致癌机制。换言之，饮酒和肥胖、糖尿病对肝细胞癌发展的不利影响，会产生“1+1＞2”叠加效应。越来越多证据表明，适度饮酒也会产生不利影响，尤其是在存在代谢风险因素的情况下。因此，考虑到NAFLD患者中肥胖、糖尿病等代谢疾病患病率很高，戒酒尤其重要。尽管缺乏专门针对NAFLD的数据，但总体而言，吸烟与肝细胞癌风险增加有关。对81项研究的荟萃分析报告，与非吸烟者相比，当前吸烟者的肝细胞癌风险高55%。肝癌联合项目的数据表明，戒烟超过30年的患者，肝细胞癌风险与从不吸烟者相似，表明戒烟有益于预防肝细胞癌。几种药物已被证明可以改善NAFLD/NASH相关肝细胞癌的风险因素和致癌途径，在肝细胞癌预防中具有潜在的应用价值。患者在有相关合并症或特定情况下，可能需要的潜在药物预防治疗，包括阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物。阿司匹林：一项覆盖133371人的汇总分析表明，每周定期服用至少650 mg阿司匹林与肝细胞癌风险降低50%有关。一项瑞典全国研究显示，定期服用＜160 mg/天的阿司匹林至少5年，肝细胞癌风险降低31%，而不会增加消化道出血的风险。研究提示，每天服用阿司匹林可显著降低NAFLD进展为NASH和纤维化的风险。二甲双胍：多项基于人群的大型队列研究报告提示，2型糖尿病的一线药物二甲双胍对肝细胞癌具有预防作用。纳入37项试验的荟萃分析提示，二甲双胍服用者的肝细胞癌发病率（78%）和死亡率（77%）显著降低。另一项纳入10项研究、共334307名糖尿病患者的荟萃分析表明，服用二甲双胍与肝细胞癌发病风险降低41%有关。二甲双胍可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，但目前缺乏随机对照试验评估二甲双胍对肝细胞癌的影响。吡格列酮：一项病例对照研究和一项基于人群的队列研究支持吡格列酮降低肝细胞癌发病率。体外研究表明，吡格列酮的抗癌特性可能是抑制肝星状细胞活化的结果，此外，吡格列酮显示出对脂联素水平的积极影响，这与抑癌作用有关。不过，体重增加、骨质流失等副作用限制了此类药物的使用。他汀类药物：多项临床试验显示他汀类药物可有效降低肝细胞癌风险。纳入24项的荟萃分析显示，他汀类药物使用者的肝细胞癌风险降低46%，提示他汀类药物可能是一种预防选择。鉴于许多NAFLD/NASH患者都因合并疾病服用他汀类药物，未来可能会有更多数据揭示他汀类药物对肝细胞癌的预防作用。抗纤维化疗法：针对NASH发病机制的多种药物正在研发中。3期试验结果显示，奥贝胆酸可以改善纤维化，尽管这是否会进一步转化为肝细胞癌风险降低尚不清楚。期待这款药物在临床试验和真实世界人群中的长期安全性和有效性评估将带来好消息。
益生元和益生菌：越来越多的证据表明，肠道生态失调会促进NAFLD进展为NASH。益生菌抗肿瘤的可能机制包括结合致癌物、调节肠道微生物群和免疫反应、改善肠道屏障功能和减少脂多糖的吸收。研究普遍表明临床使用益生菌对NAFLD患者没有不良影响或安全问题。理论上，益生菌可以单独使用或与其他NAFLD靶向疗法联合使用。然而，识别合适的菌株、与其他药物的潜在相互作用以及治疗干预停止后“复发”的风险仍需进一步研究。三级预防：肝细胞癌治愈性治疗后的高复发率提示，在特定病例中需要辅助治疗。但目前尚无辅助治疗被批准用于肝细胞癌复发的三级预防。免疫疗法在肝细胞癌患者中的持久客观缓解率为15%-20%，为肝细胞癌的有效辅助治疗带来了希望，一些将免疫疗法作为肝细胞癌辅助疗法的研究正在进行中。综述总结指出，NAFLD/NASH患者的肝细胞癌预防应采用多因素方法，包括优化生活习惯、管理代谢合并症和适时的药物预防。在NAFLD/NASH人群中，减轻体重、调整饮食、增加锻炼、戒烟酒是预防肝细胞癌的主要措施。同时，糖尿病、肥胖和心血管合并症患者，除了改变生活方式，还可能受益于药物预防。同时，需要认识到的是，在NAFLD人群中研究肝癌预防的数据还不够多。未来，对潜在病理生理机制和疾病表型的更多了解，可能将带来对NAFLD患者更具针对性的肝癌预防策略。参考资料
[1] Naomi F. Lange, Pompilia Radu, Jean-François Dufour. (2021). Prevention of NAFLD-associated HCC: Role of lifestyle and chemoprevention. Journal Of Hepatology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.025
[2] Huang, D. Q., El-Serag, H. B., & Loomba, R. (2020). Global epidemiology ofNAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention. NatureReviews Gastroenterology & Hepatology, 1-16.
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