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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响了全球超过四分之一的成年人口，而且与肥胖、2型糖尿病等代谢疾病密切相关。这也是生活中常说的“脂肪肝”，区别于酒精和其他特定病因引起的肝病。NAFLD包括一系列疾病过程。最初是非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），如果不及时治疗，肝脏中脂肪的堆积会导致炎症，发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化甚至肝癌。NAFLD越来越多导致终末期肝病，而很多人可能都不清楚自己患有NAFLD甚至已经处于高风险之中。然而，目前对于NAFLD结局的了解主要基于回顾性分析，数据有所局限。今日《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新发表一项重磅研究，加深了我们对不同疾病程度NAFLD患者、不同临床结局真实发生率的了解，研究结果对NAFLD的识别和治疗都有重要参考意义。
截图来源：The New England Journal of Medicine这项研究由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）支持。对大量NAFLD患者的长期前瞻性随访表明，晚期纤维化患者死亡风险大幅升高，尤其是在消化道出血或腹部积液以及肝脏疾病导致脑功能逐渐恶化之后。这更明确揭示了NASH治疗的目标人群。可以阻止或逆转肝纤维化，尤其是逆转至F2期以下的药物研发将挽救大量生命。同时，鉴于目前尚无药物获批针对性治疗NASH，NAFLD早期可逆阶段就尽早识别，并干预治疗来减重、改善代谢具有重要意义。“这是（NAFLD患者）疾病结局真实发生率的第一幅清晰画卷。”主要领衔学者，肝病专家、弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）Arun Sanyal教授介绍。
NEJM同期发表的社论文章也指出，“这是在经组织学确认的NAFLD患者中进行临床结局观察的最大规模前瞻性研究之一。”这项研究的患者主要来自在三级医疗机构参与NAFLD治疗临床研究的患者群体，均经过活检发现NAFLD，且极少饮酒或不饮酒。最终共纳入1773名成人患者（平均年龄52岁），进行了中位时间为4年的随访，最长达近10年。在研究开始时，这些NAFLD患者的病情并不简单。仅有25%患者未进展到NASH，超过半数患者（55%）已经有明显的脂肪性肝炎，20%存在临界性脂肪性肝炎；其中30%已经发展到F3期（间隔纤维化）或F4期（肝硬化）。这些NAFLD患者也普遍有合并疾病，包括高血压（61%）、糖尿病（42%）、慢性肾病（6%）和既往非肝脏原发癌（10%）。NAFLD患者起病隐匿且进展缓慢。尽管现实环境中大多数患者可能处于单纯性脂肪肝阶段，处于后期的NASH患者肝纤维化约7年进展一个等级，不过，NAFLD患者在几十年后、甚至晚期阶段才得到诊断并不少见，而且合并疾病如糖尿病、肥胖、血脂异常、高血压等代谢疾病还会加速肝病进展。
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在中位数4年的随访期间，47人（3%）死亡，死亡率为0.57/100人-年。37人（2%）新发肝脏失代偿事件，最常见的是脑病（30人）和腹水（19人），7人同时发生了两种失代偿事件。在非肝脏疾病中，最常见的是新发高血压（7.8 例/100人-年），其次是2型糖尿病（4.8 例/100人-年）、慢性肾病（2.5 例/100人-年）、心脏事件（0.8 例/100人-年）、非肝脏癌症（0.8 例/100人-年）和脑血管事件（0.4 例/100人-年）。分析研究基线不同病情患者的结局，数据显示，NAFLD患者的全因死亡率随着肝纤维化程度的增加而增加：另外，F2期纤维化患者的全因死亡风险是F0/F1期患者的2.3倍（HR 95% CI，0.8-7.0）。但由于整体死亡率低、统计结果置信区间较宽，这些数据不足以充分说明F2期的风险升高程度，需要更进一步研究来验证。多种肝脏相关并发症也随着肝纤维化程度的增加而增加，包括（消化道）静脉曲张出血、腹水、脑病、肝细胞癌。论文指出，这些数据也为新药研发提供了洞见，纤维化从F3期到F2期的消退将有助于减少肝脏失代偿事件。
▲不同NAFLD患者临床结局的发生率（数据来源：参考资料[1]）这些NAFLD患者的主要死亡原因是肝脏和心血管并发症、癌症、败血症。在调整年龄、性别、种族、糖尿病状态和基线肝脏组织学严重程度后，任何肝脏失代偿事件（静脉曲张出血、腹水或脑病）的发生都与全因死亡风险升高近6倍有关（调整后风险比6.8）。在不同肝纤维化阶段，心脏事件和非肝脏癌症的发生率相似。
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数据还揭示了NAFLD与糖尿病等代谢疾病的密切关联。相比F0-F2期纤维化患者，F4期纤维化患者的2型糖尿病发病率也更高（4.45例/100人-年 vs 7.53例/100人-年），肾功能更差（肾小球滤过率[eGFR]降低40%以上的发生率为0.97例/100人-年 vs 2.98例/100人-年）。
NASH患者的2型糖尿病和高血压发病率高于早期NAFLD患者。
NAFLD疾病活动度评分更高（≥4分，范围为0-8，评分越高表明脂肪变性、肝细胞损伤和炎症越严重）的患者，2型糖尿病的发病率也越高。
事实上，在Sanyal教授及其团队和合作伙伴的早期研究中，也揭示了脂肪肝和胰岛素抵抗有关。“但不少医生和大众对脂肪肝的了解仍然不充分。”Sanyal教授进一步强调，在糖尿病患者中有必要关注肝脏健康。“很多全科医生和糖尿病医生都认为，糖尿病的根源在于胰岛素抵抗，治疗糖尿病就解决问题了。而这项研究提示，在肥胖的糖尿病人群中，一些合并晚期肝纤维化的人也会死于肝病。仅仅治疗糖尿病是不够的。”
参考资料
[1] Martin Bødtker Mortensen, Børge Grønne Nordestgaard. (2020). Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32233-9
[2] Baris Gencer, et al., (2020). Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32332-1
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