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在过去5年里，免疫检查点抑制剂给肝细胞癌的治疗带来了革命性的变化，抗PD-L1抗体atezolizumab与抗VEGF抗体bevacizumab联用作为一线疗法，与此前的标准疗法相比，首次显著延长晚期肝癌患者的生命。这一组合也成为FDA批准的首个肝癌一线免疫疗法。近日，双重免疫疗法组合和抗PD-L1抗体与酪氨酸激酶抑制剂联用也在一线治疗肝癌的临床试验中获得积极结果。日前，Nature Reviews Clinical Oncology发表的一篇综述详述了这些免疫组合疗法产生显著疗效的机理，并且对免疫疗法在治疗早期和中期肝癌方面的前景进行了展望。
目前基于免疫检查点抑制剂的组合疗法包括与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用，或与抗VEGF抗体联用。这些组合的一个共性是抑制VEGF信号通路。肝细胞癌的肿瘤血管网络出现异常，抑制VEGF信号可以起到两个主要作用：（1）削减血管增生，导致缺氧状态；（2）血管结构的正常化，这可以改善药物的递送，以及潜在促进免疫细胞从血管中迁移到肿瘤组织中，更有效地进行免疫监控。在血管增生作用之外，VEGF还是一种强力的免疫调节分子，对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），髓源性抑制细胞（MDSCs），调节性T细胞（Treg）和效应T细胞的功能都有影响。比如，抗VEGF疗法可以降低MDSCs和Treg的肿瘤浸润和活性，以及减少巨噬细胞向免疫抑制的M2类型分化。因此，将免疫检查点抑制剂与抗VEGF药物联用，可以在多方面产生协同作用。
▲抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂之间协同作用的生物学机制（图片来源：参考资料[1]）
多酪氨酸激酶抑制剂的潜在协同作用并不局限于抑制VEGF信号通路，它们还可以阻断防止免疫细胞浸润的信号通路，包括MAPK、CDK4/6、WNT、或PI3K信号通路。不同的TKI还具有独特的功能，比如lenvatinib与抗PD-1抗体联用可以特异性降低肿瘤中的Treg细胞数量。与cabozantinib相关的免疫调节作用导致N1中性粒细胞的增多。目前，有20多项3期临床试验正在检验不同组合疗法治疗肝癌的疗效，它们的试验结果有望进一步改进肝癌的治疗选择。研究人员也在探索进一步改进疗效的策略。
目前，进一步改进免疫组合疗法疗效的主要策略之一是发现具有预测疗效的生物标志物，从而根据它们发现最可能获益的患者。比如，在2021年发表的一项系统性荟萃研究发现，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，肝炎病毒感染相关的肝细胞癌患者与非病毒起因的肝细胞癌患者相比，获得更为显著的总生存期（OS）获益。动物实验也显示非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影响的肝脏中积累了更多耗竭的CD8阳性T细胞。这些数据支持根据肝细胞癌的起因来细分患者。在其它癌症种类（比如肺癌、尿路上皮癌）中用于预测免疫疗法应答的PD-L1表达水平、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷（TMB）在肝细胞癌中的作用尚未得到确认。近年来的一个获得关注的研究方向是利用基因表达特征来预测对免疫疗法的反应。比如，一款包含4种炎症相关基因的分子检测能有效预测对免疫疗法的应答。目前，临床试验还在检验患者微生物组多样性对免疫疗法的影响。此外，研究人员也在尝试更多种免疫疗法组合的效果，包括将免疫检查点抑制剂与细胞疗法、肿瘤疫苗和溶瘤病毒联用。在晚期肝癌患者中获得可喜疗效后，将免疫疗法用于中期和早期肝癌患者的临床试验也在进行中。
▲免疫疗法在不同肝癌阶段改进现有治疗策略的机会（图片来源：参考资料[1]）
中期肝癌患者目前的常见治疗策略为肝动脉化疗栓塞（TACE），这是在不能手术切除的患者中常用的局部化疗方法。将免疫疗法与之联用有很强的理论基础，因为常规局部疗法杀死癌细胞后会增强肿瘤相关抗原的呈递，进一步增强免疫检查点抑制剂的效果。在临床试验中，抗CTLA-4抗体tremelimumab与TACE联用，增强了T细胞的浸润，26%的患者在局部常规治疗之外的病灶也获得了客观缓解。而且加入抗血管增生药物，可能进一步增强局部疗法与免疫检查点抑制剂联用的治疗效果。这一策略目前在多个3期临床试验中接受检验。在早期肝癌患者中，目前多款免疫检查点抑制剂作为单药或组合疗法的一部分，正在临床试验中作为手术后的辅助疗法接受评估。它们有望延长患者的无癌生存时间。
▲免疫疗法治疗早期肝癌的部分3期临床试验（图片来源：参考资料[1]）
此外，免疫组合疗法作为手术前的新辅助治疗，在治疗早期肝细胞癌患者时也获得了初步积极临床结果。日前在Nature Cancer上发表的一项研究显示，多激酶抑制剂cabozantinib与抗PD-1抗体nivolumab联用，可以缩小患者肝脏的肿瘤大小，让原本无法接受切除手术的肝癌患者获得接受潜在治愈性手术的机会，有望大幅度提高他们的生存期。免疫疗法作为新辅助治疗的另一个潜在用途是让原本不适合接受肝移植的患者能够接受肝移植。不过由于免疫检查点抑制剂激活了人体的免疫系统，这可能导致患者更容易排斥移植的肝脏。因此，这一策略需要经过严格设计的临床试验的验证。
免疫检查点抑制剂让晚期肝癌的治疗进入了一个新时代。Atezolizumab/bevacizumab组合的获批为一线治疗晚期肝癌设立了一个新的标杆（中位总生存期约为20个月）。如何在这一基础上进一步提高？综述作者指出，这需要我们对一线疗法耐药性的产生机制进行更为全面和深入的理解，目前这些研究仍然处于早期阶段。与此同时，临床实践将指导新一线疗法的开发，比如名为Morpheus肝脏研究的伞式临床试验（umbrella trial）将在atezolizumab/bevacizumab的基础上添加其它创新疗法。未来的一线疗法可能包含三联组合疗法或者基于生物标志物的精准治疗方案。随着这一领域研发活动的不断进展，作者相信，未来各个阶段肝癌患者的生存时间都会得到进一步的提高。参考资料：
[1] Llovet et al., (2021). Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00573-2
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