肝癌治疗新策略！《柳叶刀》子刊：靶病灶消退率81%，放疗+免疫治疗有多神奇？

▎药明康德内容团队编辑

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了传统癌症的治疗手段，但是免疫治疗个体差异比较大，对于大多数类型的癌症有效性通常在20%~30%之间。将免疫治疗与现有及潜在的疗法相结合，对于提高治疗率、增加疗效的持久性和延长患者的生存期有重要意义。

放疗可以杀伤肿瘤细胞，同时引起促炎性分子的释放和免疫细胞的肿瘤浸润，重塑肿瘤免疫微环境。近两年来，放疗联合免疫治疗成为抗癌热门“拍档”，在多个类型肿瘤的治疗中都取得了可观的探索结果。

在肝癌的治疗中，由于正常肝细胞耐受的放射剂量较低，而需杀死肝癌细胞的放射剂量却相对较高，因此肝癌的“外放疗”目前在临床上并没有得到广泛的应用。

在肝癌的“内放疗”中，通过“放射栓塞”的方法，可以达到疗效相对较高、副作用相对较少的效果。具体而言，“放射栓塞”是指将内放疗粒子（放射性核素微球）打入肝动脉内，微球可高度集中和滞留在肝癌的微细血管中，然后通过辐射杀灭其周边的癌细胞。那么肝癌的“内放疗”与免疫治疗结合，会碰撞出怎样的火花？

《柳叶刀-胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）最新发表来自新加坡国立癌症中心（NCCS）和新加坡中央医院（SGH）团队一项名为CA 209-678的研究，研究结果表明，Y90（钇-90）放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌不仅安全性和耐受性可观，且研究中81%的患者出现了放射野靶病灶的消退！

总体而言，对于局限于肝内病灶的患者，“放疗+免疫”组合带来的客观缓解率达到43.5%，而在所有的晚期肝细胞癌患者中，总体客观缓解率达30.6%。

截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

CA 209-678是一项单臂、单中心、2期研究，旨在评估Y90树脂微球放射栓塞序贯纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌的安全性和疗效。患者纳入标准为：肝功能Child-Pugh A级；不适合接受根治性手术的肝细胞癌；准备接受Y90放射栓塞疗法。

Y90树脂微球由放射性钇元素和树脂微球载体组成。大剂量的Y90树脂微球被直接输送到肿瘤病灶，可在保护正常肝组织不受伤害的同时栓塞肿瘤营养血管，并停留在病灶内对肝癌细胞起到长久的杀灭作用。

在当前这项研究中，Y90树脂微球以单次给药的方式通过导管注射到患者肝部动脉血管，在治疗的第21天给予纳武利尤单抗（240 mg）治疗，此后每2周给药一次。研究的主要终点为客观缓解率（阳性结果的定义为客观缓解率至少达到41%）。

▲纳入患者临床特征（图片来源：参考资料[1]）

共有40例患者纳入这项研究，其中36例（28例为男性）接受了Y90放射栓塞序贯纳武利尤单抗治疗。研究显示：中位随访24.8个月，患者中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为16.9个月。

其中1例患者完全缓解，10例患者部分缓解，患者总体客观缓解率为30.6%（95% CI 16.4-48.1）。尽管当前这项研究整体患者并未达到预先设定的客观缓解率终点，但令人瞩目的是，对于局限于肝内病灶的患者而言，总体客观缓解率达到了43.5%（肝外转移的患者客观缓解率为7.7%）！此外，患者最常见的进展模式为新的肝内病灶。

▲基于不同评估标准，晚期肝细胞癌患者客观缓解率数据（图片来源：参考资料[1]）

值得注意的是，研究中大多数患者具有较重的肝内病灶负荷，但是在放疗联合免疫方案下81%的患者出现了放射野靶病灶的消退！

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为任意级别的瘙痒（18例）和斑丘疹（13例）；5例患者（14%）出现治疗相关严重不良事件，分别为Steven-Johnson综合症、戊型肝炎、发热、肝脓肿和腹水。

总体而言，Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗的安全性和耐受性良好，肝毒性以及严重不良事件发生率较低。

论文同期刊发的评论文章指出，CA 209-678研究中Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗方案晚期肝细胞癌患者总体客观缓解率达到30.6%。相比之下，单纯纳武利尤单抗治疗的客观缓解率在14%~20%之间（基于CheckMate 040以及CheckMate 459的研究结果），而相似剂量的单纯Y90树脂微球放射栓塞疗法客观缓解率在19%~23%之间（基于SARAH、SIRveNIB）。这提示，Y90放射栓塞联合免疫检查点抑制剂产生了1+1＞2的疗效。

此外，CA 209-678中肝外转移的患者客观缓解率为7.7%，而局限于肝内病灶的患者客观缓解率为43.5%。既往NASIR-HCC研究（同样为Y90放射栓塞治疗联合纳武利尤单抗方案）中也显示出了类似的结果，局限于肝内病灶的肝细胞癌患者客观缓解率为38.1%。

小 结

基于IMbrave150试验的结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为不可切除或转移性肝细胞癌新的一线标准治疗方案。免疫疗法在肝细胞癌治疗中取得的成功极大地鼓舞了免疫疗法与其他标准治疗方法联合在肝细胞癌中的应用，其中就包括早期肝癌治疗中的肝脏定向疗法。

论文指出，CA 209-678研究系“首个评估免疫疗法联合Y90放射栓塞疗法治疗晚期肝细胞癌（伴有肝外转移）的前瞻性研究”，而探索其他类型肝脏定向疗法（如肝动脉化疗栓塞、消融、体外放射治疗）、肝脏定向疗法联合其他免疫治疗药物（如PD-L1/VEGF单抗或PD-1/CTLA-4单抗）方案、肝脏定向疗法联合免疫疗法其他给药时间方案，有望为更加强效的免疫协同治疗方案带来新思路！

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参考资料

[1] Tai,David, et al. "Radioembolisation with Y90-resin microspheres followed bynivolumab for advanced hepatocellular carcinoma (CA 209-678): a single arm, singlecentre, phase 2 trial." The Lancet Gastroenterology & Hepatology(2021).

[2] Wehrenberg-Klee,Eric, and Lipika Goyal. "Combining systemic and local therapies forhepatocellular carcinoma." The lancet. Gastroenterology & Hepatology(2021).

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