从脂肪肝到肝硬化、肝癌，我们还有多少未知？肝病专家探讨自然病程

▎药明康德内容团队编辑

尽管非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，常说的“脂肪肝”）是全球最普遍的肝病之一，正在成为肝硬化和肝细胞癌的主要原因。

NAFLD包括一系列疾病过程。最初是非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），如果不及时治疗，肝脏中脂肪的堆积会导致炎症，发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化甚至肝癌。

然而，关于NAFLD自然病程的高质量详尽数据却不多。而对自然病程的可靠了解，对于疾病管理模式、疗法试验设计都至关重要。

前不久，《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表了一项大规模前瞻性观察研究，统计了不同疾病程度NAFLD患者的临床结局真实发生率。

这项研究填补了该领域的知识空白，也抛出了有待进一步探索的问题。近日，伦敦大学学院（UCL）肝脏和消化健康研究所Emmanuel A. Tsochatzis教授围绕这项研究，更深入探讨了有关NAFLD自然病程的“已知和未知”，并在《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表观点文章。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

NEJM前瞻性研究有哪些发现？

我们先来回顾NEJM研究的重要结论。

这项研究由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）支持，纳入经活检确认NAFLD的1773名成人患者，进行了中位时间为4年的随访，随访时间最长的近10年。这些患者平均年龄52岁，64%为女性，85%为白人，12%为西班牙裔。

从组织学角度来看，加入研究时，这些患者中有75%都已进展为临界性或明显的NASH，其中，21%患有晚期纤维化（纤维化F3期），9%患有肝硬化（纤维化F4期）。

随访发现：

• 随访期间，47人（3%）死亡，死亡率为0.57/100人-年。37人（2%）新发肝脏失代偿事件，最常见的是脑病（30人）和腹水（19人），7人同时发生了两种失代偿事件。

• 相比同年龄段人群，NAFLD患者的全因死亡率和肝脏相关死亡率明显高于预期，但这种差异主要体现在肝硬化患者中。

• 晚期纤维化程度越高，死亡率越高，F4期患者的死亡率明显高于F0-F2期患者。

• 发生肝功能失代偿与死亡率增加显著相关。

• 随着肝纤维化程度增加，多种肝脏相关并发症也增加，包括（消化道）静脉曲张出血、腹水、脑病、肝细胞癌。

• 在不同肝纤维化阶段，心脏事件和非肝癌的发生率相似。

这些数据提示，尽早识别NAFLD患者，阻止或逆转肝纤维化、尤其是逆转至F2期以下，将挽救大量生命。

▲NAFLD的自然病程。NAFLD患者的2型糖尿病和心血管疾病风险也更高。（图片来源：参考资料[1]）

NAFLD病程的“已知”和“未知”

基于上述研究发现，Tsochatzis教授分析了四点洞见。

首先，与其他肝病病因（比如丙肝病毒[HBV]）相比，NAFLD患者的肝病进展和失代偿发生相对较慢。

相比之下，继发于HCV感染的肝硬化患者，5年肝脏相关死亡发生率为16.3%；在18个月的中位随访时间，酒精相关肝病患者有18%出现临床事件。

这对于设计NASH相关肝硬化的研究有重要意义。这也意味着，分析NAFLD自然病史的研究需要更大的样本量、更长的随访时间，以获得更可靠的结论，特别是有关明显纤维化（F2期）患者的死亡率。

其次，NAFLD患者的肝细胞癌发生率也较低。不仅是非肝硬化NAFLD患者，这项NEJM研究表明，即使在已确诊的肝硬化患者中，肝细胞癌的发生率也很低。

因此，未经选择的肝硬化和NAFLD患者是否要监测，需要打个问号。这需要更大规模的研究数据，来指引我们进行患者风险分层，并识别那些最能获益的患者进行监测。

第三，该研究为NASH疗法临床试验的终点选择提供了重要信息。

目前，脂肪性肝炎的消退和肝纤维化的改善，是可能获得监管批准的替代终点，而对肝硬化进展的影响可用于最终批准。

这项NEJM研究结果支持，对于暂无肝硬化的NAFLD患者，应关注是否进展为肝硬化；对于已有肝硬化患者，则应关注是否进展为失代偿。研究数据还为“肝纤维化改善”作为替代终点提供了强有力的理由。而NASH与代偿失调的关联尚无法确定，这是由于超过90%的晚期纤维化或肝硬化患者患有NASH。

此外，这项研究中出乎意料的一个发现是，肝性脑病是最常见的失代偿事件。通常认为，脑病发生在已经失代偿和肝功能明显受损的人群中，是肝硬化患者的晚期事件。而这项研究中30例新发肝性脑病中，至少13例为首次失代偿事件。这需要进一步的信息和数据来分析有无过度诊断。

图片来源：123RF

Tsochatzis教授在讨论最后指出，这项NEJM研究也有局限性，比如研究人群未必具有足够的普遍性。研究中患者以白人为主，而且这些患者加入研究时都进行了肝活检——这意味着医生判断这些人的纤维化风险更高，患者接受活检的意愿也更高。但总结来看，这是“针对NAFLD患者的前瞻性观察研究，并提供了有关该疾病自然病程的重要信息。展望未来，我们需要更大规模的研究和更长时间的随访，更广泛地纳入患者。”

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参考资料

[1] Tsochatzis, E.A. (2021). Natural history of NAFLD: knowns and unknowns. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-021-00565-8

[2] Sanyal, A. J. et al. (2021). Prospective study of outcomes in adults with nonalcoholic fatty liver disease. N. Engl. J. Med. DOI: DOI: 10.1056/NEJMoa2029349

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