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肥胖症能够导致多种心血管和代谢疾病，比如高血压和糖尿病。然而，将这些疾病产生的原因归于脂肪过多却把问题想得太简单了。虽然脂肪组织最基础的功能是储存能量，但是如果深究，它还在调节食物摄入、胰岛素敏感性、体温、免疫反应等多种生理过程中起到关键性作用。近日，在学术期刊《细胞》上发表的一篇综述指出，脂肪组织具有强大的可塑性，而这一可塑性的丢失或缺陷才是导致肥胖症病理结果和心血管代谢疾病进展的原因。今天，药明康德内容团队将与读者分享这篇综述的部分精彩内容，点击文末“阅读全文/Read more”即可访问综述全文网址。
脂肪组织可以分为三种主要类型，分别为白色脂肪（WAT）、米色脂肪和棕色脂肪。其中，白色脂肪是最常见的脂肪组织，几乎可以在身体的任何部位发现。它的一个主要功能是根据全身的能量水平变化，储存或释放能量。白色脂肪是个身体必需的内分泌器官，分泌多种激素和其它因子，统称为脂肪因子（adipokine）。米色和褐色脂肪在总脂肪组织中占比不高，但是由于它们具有产生热量的能力，对新陈代谢产生重要的影响。完全激活的产热脂肪组织能够将人类的能量消耗增加40%~80%。产热脂肪对人类适应寒冷环境非常重要。不过目前对它们的兴趣在于它们消耗过多营养物质的能力。
综述作者指出，脂肪组织具有多重可塑性。比如，针对环境的冷热，脂肪组织可以从表型、代谢特征和结构方面产生适应性变化。在表型方面，冷刺激可以导致白色脂肪的褐化，表现为脂滴的结构出现变化，大量线粒体生成，和支持高水平燃料氧化的转录程序的上调。
在代谢方面，冷刺激促进从能量储存到能量使用的代谢转变。脂肪细胞受到多种神经、免疫和代谢物衍生信号的调控，严格控制热量的产生。
在结构方面，脂肪组织会重塑其结构，支持更多热量产生，包括生成更多的脂肪细胞，促进血管增生和交感神经纤维的分支。
重要的是，这些改变是可逆的，在去除冷刺激之后，褐色脂肪可以通过称为白化的过程转变为白色脂肪。在转变为米色和褐色脂肪之外，白色脂肪还具有多重其它的可塑性。包括在某些情况下它们可以去分化和再分化。在结构上，脂肪组织可以根据机体营养过剩或营养不足的状态而产生惊人的扩张或者缩小。作者指出，人体脂肪比重可以从普通的10%~20%（男性）和15%~30%（女性），下降到健身运动员的5%以下，而在严重肥胖症患者中可上升到70%以上。脂肪组织可以通过两种途径来增加其体积，分别为脂肪细胞数量的增加和脂肪细胞的体积变大。
▲脂肪组织的多种可塑性（图片来源：参考资料[1]）
由于肥胖与胰岛素抗性和多种代谢疾病风险升高相关，因此简单的理解是，脂肪组织越多对健康越不利。然而，不论在人类还是在模型动物中，我们都能够发现“健康的胖子”的例子，就是说虽然脂肪组织很多，但是这些个体却没有表现出胰岛素抗性和代谢疾病的特征。比如在动物模型中，敲除瘦素基因的小鼠（ob/ob）因为吃个不停，导致严重肥胖，体内的脂肪组织中充满了体积很大的脂肪细胞。同时它们表现出葡萄糖不耐受等代谢疾病特征。然而ob/ob小鼠的这些代谢失调可以被过度表达提高胰岛素敏感性的激素脂联素（adiponectin），或者敲除胶原蛋白 6来化解。值得一提的是，在ob/ob小鼠中敲除胶原蛋白6后，虽然小鼠的脂肪细胞极度庞大，但是小鼠的代谢疾病却反而比ob/ob小鼠的症状轻了很多。进一步研究发现，敲除胶原蛋白6可以防止纤维化的产生，让包围脂肪细胞的细胞外基质更为具有弹性，允许脂肪细胞无限制地扩展。这一结果和类似的研究结果显示，高度肥大的脂肪细胞本身不见得有害，而脂肪细胞的可塑性下降，无法继续变大反而有害！那么哪些因素能够导致脂肪细胞的可塑性下降呢？
图片来源：123RF
综述作者指出，多种因素之间的相互影响和协同作用会导致脂肪组织可塑性的下降。而可塑性的下降最终会导致脂肪组织的代谢功能失常。比如，随着动物和人类的衰老，可以分化生成新脂肪细胞的脂肪祖细胞（APC）增殖能力下降，而且在脂肪组织中会积累衰老（senescent）APC。这些APC的变化降低了新生脂肪细胞产生的能力，降低了脂肪组织扩展的可塑性。此外，脂肪组织的纤维化也是功能失常脂肪的经典性标志。在这种情况下，脂肪组织的细胞外基质过多积累，导致组织变硬。这一方面会通过机械刺激脂肪细胞，影响脂肪细胞的功能，另外，细胞外基质是生长因子的储存库，细胞外基质的变化导致脂肪组织的信号环境出现变化。而且，纤维化的细胞外基质限制了脂肪组织的扩展。长期慢性炎症也是脂肪组织功能失常和全身代谢失调的经典性标志。在小鼠和人类中，肥胖会显著增加脂肪组织中的巨噬细胞，它们与多种炎症信号通路的激活相关。CD8阳性T细胞在肥胖早期浸润脂肪组织后会刺激巨噬细胞的募集和炎症。
▲导致脂肪功能失常的多种因素（图片来源：参考资料[1]）
这些因素的相互作用，导致健康白色脂肪组织的代谢灵活性下降。这表现为在饱足时出现胰岛素抗性，餐后葡萄糖和脂质的吸收能力下降，脂肪裂解不受控制，以及血液循环中游离脂肪酸（FFA）水平升高。而在饥饿的时候，脂肪组织代谢灵活性下降表现为皮下白色脂肪的受儿茶酚胺刺激的脂肪分解水平下降。
综述作者指出，全球范围内的肥胖症和心血管代谢疾病的流行急需创新疗法的开发，而脂肪细胞是这些健康问题的中心，它是导致疾病发生的重要原因之一，同时也是开发疗法的有前景的靶标。脂肪组织功能失常在多种疾病中的中心作用和它本身出色的可塑性，支持通过调节脂肪可塑性开发创新疗法的前景。此前对噻唑烷二酮类药物（TZDs）的研究显示，增强脂肪组织的扩展能力对代谢疾病有益。TZDs是PPARγ受体的配体之一，而PPARγ是脂肪生成的主要调节因子。激活PPARγ可以导致脂肪细胞分化的增加，在有些脂肪组织中能够提高脂肪细胞增大的能力。已有研究显示，TZDs的抗糖尿病作用很大一部分源于它们促进健康脂肪组织扩增的能力。不过，由于某些TZDs的临床副作用，它们的应用并没有得到推广。作者指出，对脂肪祖细胞调节、脂肪细胞、免疫细胞和脂肪组织中其它细胞的更为深入的理解，可能帮助发现促进对代谢有益的组织重塑的新靶点。比如，可能通过影响有益的脂肪祖细胞分化，在促进脂肪细胞生成的同时，降低脂肪细胞的体积变大，脂肪纤维化和炎症。另外，提高产热脂肪组织的丰度和活性也是一个有希望的策略，它能够提高能量消耗，从而同时对抗代谢疾病和肥胖症。争议 | “健康的胖子”真的存在吗？Nature最新论文告诉你答案！
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参考资料：
[1] Sakers et al., (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.016
[2] When it comes to obesity, the problem isn’t an excess of fat but its loss of function, researchers argue. Retrieved February 14, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/941510
[3] McNeill et al., (2021). Human brown adipose tissue as a therapeutic target: warming up or cooling down? European Journal of Endocrinology, https://doi.org/10.1530/EJE-20-1439
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