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肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，也是中国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第4位和第2位。近年来，HCC领域不断涌现多种治疗方案，包括分子靶向治疗和免疫治疗，新的系统疗法也已获美国FDA批准。对现有证据进行严格评估，以平衡获益和风险至关重要。近期，美国胃肠病协会（AGA）发布了HCC的系统治疗指南，指南指出，只有患有晚期HCC和肝功能保留的患者才建议接受系统治疗；对于肝功能较差的部分人群，也许可合理选择接受索拉非尼治疗。同时，该指南为HCC患者的管理提出了11条循证建议，主要聚焦不符合局部区域治疗或切除条件的晚期疾病患者的一线和二线治疗。指南主要关注已获得美国FDA批准用于HCC治疗的药物证据：- 一线治疗方案：贝伐珠单抗+阿替利珠单抗、索拉非尼、仑伐替尼；
- 二线治疗方案：卡博替尼、帕博利珠单抗、雷莫西尤单抗和瑞戈非尼；
- 其他药物方案：贝伐珠单抗、纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗。
在评估中，指南重点关注以下关键结局：总死亡率、HCC相关死亡率、健康相关生活质量（QoL）、疾病进展（或复发）、无进展（或复发）生存率、治疗风险及成本。建议：对于肝功能保留但不适合LRT或切除或有转移性疾病的患者，AGA建议优选阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。评论：胃肠道出血是贝伐珠单抗治疗的已知不良反应，患者在治疗前应进行内窥镜检查和和治疗食管静脉曲张。建议：对于肝功能保留但不适合LRT或切除或有转移性疾病，且不适合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者，AGA建议接受仑伐替尼或索拉非尼治疗，而非不进行系统治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。评论：更重视放射学疾病进展延迟而对不良事件增加（包括严重不良事件和导致停药）要求较低的患者，可以合理地选择仑伐替尼，而非索拉非尼。更重视血压控制，而对皮肤不良反应要求较低的患者，可以合理地选择索拉非尼，而非仑伐替尼。应注意的是，仑伐替尼尚未在门静脉主干受侵的患者中进行过研究，因此可能不适合该类型人群。对索拉非尼或仑伐替尼相关的不良事件重视程度较高，而对降低死亡率重视较低（索拉非尼为2.8个月，仑伐替尼未知）的患者，可以合理地选择不进行系统治疗。建议：对于肝功能保留且不适合LRT或切除或转移性疾病患者，索拉非尼进展后，AGA建议选择卡博替尼，而非不进行系统治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：极低）。评论：更重视卡博替尼相关不良事件而对降低死亡率要求较低的患者，可以不接受卡博替尼治疗。建议：对于肝功能保留且不适合LRT或切除或有转移性疾病的患者，在索拉非尼进展后，AGA建议选择帕博利珠单抗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。评论：更重视帕博利珠单抗不良事件而对降低死亡率（3.3个月）要求较低的患者，可以不接受帕博利珠单抗治疗。帕博利珠单抗在影像学显示门静脉主干受侵或下腔静脉受累或心脏受累人群中的疗效，尚未得到验证。建议：对于肝功能保留且甲胎蛋白（AFP）＞400 ng/ml，不适合LRT或切除或有转移性疾病的患者，在索拉非尼治疗进展后，AGA建议选择雷莫西尤单抗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。评论：更重视雷莫西尤单抗不良事件，对降低死亡率（1.2个月）要求较低的患者，可不接受雷莫西尤单抗治疗。AGA不推荐使用雷莫芦单抗治疗AFP＜400 mg/ml患者。建议：对于肝功能保留且不适合LRT或切除或有转移性疾病的患者，在索拉非尼进展后，AGA建议选择瑞戈非尼（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。评论：更重视瑞戈非尼不良事件，对降低死亡率（2.8个月）要求较低的患者，可以不接受瑞戈非尼治疗。瑞戈非尼不推荐用于不耐受索拉非尼毒性的患者。建议：对于肝功能较差且不适合LRT或切除或有转移性疾病的患者，AGA反对常规使用索拉非尼治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：极低）。评论：对于肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级没到C级（评分低于10分），较重视死亡率降低（生存改善幅度不确定），对不良事件要求较低的患者，也许可合理地选择索拉非尼。对于接受治愈性切除的HCC患者，AGA不推荐索拉非尼辅助治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。对于接受治愈性局部消融的HCC患者，AGA不推荐索拉非尼辅助治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：低）。对于接受经动脉化疗栓塞术的HCC患者，AGA不推荐索拉非尼辅助治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：极低）。对于接受经动脉化疗栓塞术的HCC患者，AGA不推荐贝伐珠单抗辅助治疗（推荐强度：有条件推荐；证据等级：极低）。该指南的主要作者，来自美国密歇根大学安娜堡分校的Grace L. Su博士强调，让包括胃肠病学家、肝病学家、放射科医生及肿瘤学家在内的多学科专家参与决策制定，至关重要。这一指南将为临床实践提供科学指导，同时，有助于消化科医生与肿瘤科医生等多学科专家建立联系，以便为患者制定最佳的个体化治疗方案。相关阅读
参考资料
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[2]Grace L. Su, Osama Altayar, Robert O’Shea et al., (2022). AGA Clinical PracticeGuideline on Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology.DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.12.276
[3] LiamDavenport. New Guidelines Clarify Use of Systemic Therapy in Advanced HCC. Medscape.Retrieved February 24, 2022, from https://www.medscape.com/viewarticle/969115
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