美国心脏协会科学声明：1/4成人需注意，脂肪肝患者大多死于这个原因！
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美国心脏协会（AHA）近日发表科学声明指出，非酒精性脂肪性肝脏疾病（NAFLD）已成为一种越来越常见的慢性进行性疾病，并影响全球超过25%的成人。目前，绝大多数NAFLD病例尚未被充分诊断，且其作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要发病和死亡风险因素也尚未得到重视。
未来，我们有必要改善诊断策略以更好地识别NAFLD，并进一步确定预防NAFLD肝脏和心血管并发症的最佳治疗策略。该声明在线发表在AHA旗下Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志。
截图来源：Arterioscler Thromb Vasc Biol
NAFLD的风险因素
声明指出，NAFLD的风险因素主要包括：
代谢/内分泌因素：如胰岛素抵抗、糖耐量受损或糖尿病、高甘油三酯血症（尤其是肝脏甘油三酯的生成和清除失衡）、内脏肥胖、代谢综合征、多囊卵巢综合征、慢性肾病、脂肪代谢障碍、低β-脂蛋白血症（归因于apoB缺陷）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、线粒体脂肪酸氧化缺陷（先天性和获得性）；
药物因素：酒精、胺碘酮、阿司匹林（如瑞氏综合征）、皮质类固醇、洛美他派、米泊美生、非甾体类抗炎药、逆转录酶抑制剂、他莫昔芬、四环素、丙戊酸；
遗传因素：NAFLD家族史、遗传变异（如基因GCKR、MBOAT7、PNPLA3、TM6SF2、HSD17B13）；
生活方式因素：不良生活方式在NAFLD的发生与发展中也发挥了重要作用。例如，不良饮食习惯不仅促进了高甘油三酯血症、高血糖症、胰岛素抵抗和体重增加的发生，还表现出与NAFLD发生风险的增加明显相关。
NAFLD不止伤肝
基于NAFLD的发生与胰岛素抵抗（无论是否伴有糖尿病）、肥胖（尤其是内脏肥胖）、代谢综合征、血脂异常（包括高甘油三酯血症、游离脂肪酸升高、HDL-C降低、小而密LDL升高）等因素有关。因此，NAFLD发病率的升高与肥胖率以及代谢综合征发病率的升高呈现明显相关性。
不过，尽管代谢综合征和NAFLD存在部分相同风险因素，但临床上患者可能仅罹患代谢综合征而无NAFLD，或仅罹患NAFLD而无代谢综合征。
此外，虽然如2型糖尿病等疾病可能与NAFLD的发病风险升高相关，但该相关性是双向的，即NAFLD同样与2型糖尿病的发病风险升高有关。基于内脏肥胖、胰岛素抵抗等在NAFLD以及2型糖尿病等中的共同致病作用，这些疾病之间因此也存在相互关联。
值得关注的是，NAFLD不仅是ASCVD的独立风险因素，且存在严重NAFLD的患者，ASCVD相关风险疾病（如糖尿病、高血压等）的发生风险也明显升高，即NAFLD可增强ASCVD的风险作用。
此外，尽管既往Meta分析的结果提示，NAFLD与全因死亡风险的升高有关，与心血管疾病死亡风险的升高无关。但近期相关分析研究结果证实，肝纤维化（F3~F4）与肝脏并发症和全因死亡的风险升高有关，而ASCVD是NAFLD患者死亡的主要原因。
▲NAFLD与ASCVD风险之间的关联研究结果汇总（图片来源：参考资料[1]）
NAFLD的检测
如非通过特定检查手段诊断NAFLD，通常在NAFLD进展为晚期、潜在不可逆的肝损害之前，其并不会表现出明显症状。
肝活检是诊断NAFLD和NASH的金标准，但是该方法不仅成本较高，且将造成并发症的发生风险升高。谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平检测由于灵敏度和特异性较低，且许多NAFLD患者的转氨酶水平也可保持在正常水平，因此并不能有效地应用于NAFLD的诊断。
目前NAFLD的影像学检查策略主要有肝脏超声检查、肝脏振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检查、CT以及MRI等。肝脏超声检查在肝脂肪变性的检查中灵敏度也相对较低，临床上应用肝脏超声检查可能会出现NAFLD的漏诊。
非侵入性诊断手段如VCTE检查可快速简便地提供有效评估结果，但是目前尚未得到广泛应用。
绝大多数存在肝脂肪变性的患者并不会进展成为NASH、肝硬化或肝细胞癌，但是不乏有部分患者会出现此种情况。目前尚无法判别哪部分患者会出现疾病进展，因此影像学研究联合肝活检，或将成为我们监控疾病严重程度及进展的关键。
NAFLD的干预
声明指出，NAFLD干预的目标，主要为：
保护肝脏功能、预防疾病进展为终末期肝病和肝细胞癌；
预防和治疗代谢并发症，如糖尿病、血脂异常和代谢综合征；
预防心血管并发症的发生。
目前生活方式干预，如饮食干预、戒酒、提高运动水平、控制体重（减重5%至10%）是NAFLD的关键干预措施。
治疗方面，当前声明介绍了目前NAFLD的潜在治疗药物，如吡格列酮、利拉鲁肽、司美格鲁肽、二甲双胍、降脂类药物（如他汀类药物）、瘦素、维生素E、法尼醇X受体激动剂等。
尽管目前有许多药物在NAFLD的治疗中显示出可观疗效，但目前尚未有一款药物获得FDA批准。目前大量前瞻性随机临床试验正在开展，以评估这些药物在缓解肝脂肪变性、或预防进展至肝纤维化、肝硬化的安全性和疗效。
声明强调，NAFLD的肝脏并发症包括非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等。除这些严重并发症外，NAFLD还是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素，ASCVD也是NAFLD患者的主要死亡原因。
鉴于他汀类药物在ASCVD的一级和二级预防中具有必不可少的作用，声明指出，尽管临床发现，他汀类药物治疗或可引起较低风险的肝转氨酶升高。但有充分证据表明，肝功能正常的NAFLD患者可安全应用他汀类药物。
此外，目前针对NAFLD不同致病阶段的新型药物正在研发中，但其中绝大多数药物的疗效仍不够可观，且治疗毒性也成为了这些药物应用的限制因素。声明强调，未来我们仍需要开展更进一步的研究来确定预防NAFLD肝脏和心血管并发症的最佳治疗策略。
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参考资料
[1] P. Barton Duell, et al., (2022). Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, DOI: https://doi.org/10.1161/ATV.0000000000000153
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