癌症进展后第二大死因！《柳叶刀-肿瘤学》新指南：5类治疗、3类预防需关注
癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓形成、肺栓塞和中心静脉导管相关VTE，是癌症患者进展后的第二大死亡原因。癌症相关血栓形成患者复发VTE和抗凝剂相关出血的风险很高。由于多种因素，包括患者生存期延长、抗癌治疗副作用、监测成像期间VTE检出率增加以及中心静脉导管的广泛使用，癌症相关血栓形成的发病率正在增加。
低分子肝素单药治疗至少3个月至6个月，是癌症相关血栓形成的标准治疗，维生素K拮抗剂（低分子肝素后）为辅助治疗选择，直接口服抗凝剂自2016年以来已成为一线治疗的替代选择。癌症相关VTE的抗凝治疗选择基于精心设计的临床试验证据，但也应该结合个体化的药物方法，考虑癌症类型、VTE和出血风险因素、药物-药物间相互作用和患者偏好。而血栓预防应选择性地用于VTE高危的癌症患者。
国际血栓形成与癌症倡议（ITAC）是一个独立的学术专家工作组，旨在建立治疗和预防癌症相关血栓形成的全球共识。2022年新版ITAC指南于近期发表于《柳叶刀-肿瘤学》，该指南涵盖了治疗和预防癌症相关血栓形成的新证据，包括5类治疗和3类预防中共39条建议。
指南主要建议（1A级或1B级）如下：
（1）低分子肝素用于癌症相关血栓形成的初始（前10天）治疗和维持治疗。
（2）在没有胃肠道或泌尿生殖系统出血高危风险、且没有强药物-药物间相互作用或胃肠道吸收障碍的情况下，直接口服抗凝剂可用于癌症相关血栓形成的初始治疗和维持治疗。
（3）低分子肝素或直接口服抗凝剂治疗癌症相关血栓形成至少6个月。
（4）延长低分子肝素预防期（4周），以防止无高出血风险患者在腹盆腔大手术后发生VTE。
（5）对于接受抗癌治疗且出血风险低的局部晚期或转移性胰腺癌门诊患者，使用低分子肝素或直接口服抗凝剂（利伐沙班或阿哌沙班）进行VTE一级预防。
注：该指南对于每一项的建议级别包括证据等级：高（A级）、中（B级）、低（C级）、极低（D级），以及推荐等级：强（1级）、弱（2级）、最佳临床实践（指导）。
癌症相关VTE的治疗
一、 已确诊VTE的初步治疗（长达10天的抗凝治疗）
治疗癌症相关VTE的药物，如低分子肝素、磺达肝癸钠等，主要经肾脏排泄，所以药物受肾功能的影响很大，包括影响药物剂量的调整以及具体药物的选择。
1. 当肌酐清除率≥30 mL/min时，推荐低分子肝素用于癌症相关VTE患者的初始治疗（1A级）。
2. 对于胃肠道或泌尿生殖道出血风险不高的患者，当肌酐清除率≥30 mL/min时，也可以使用利伐沙班或阿哌沙班（在前10天内）或依度沙班（在至少5天的肠外抗凝后开始）对癌症相关VTE患者进行初始治疗（1A级）。
3. 当低分子肝素或直接口服抗凝剂禁忌或不可用时，普通肝素也可用于癌症相关VTE患者的初始治疗（2C级）。
4. 磺达肝癸钠也可用于癌症相关VTE患者的初始治疗（2D级）。
5. 癌症相关VTE患者只能根据具体情况考虑溶栓治疗，并需要特别注意禁忌证，尤其是出血风险（指导）。
6. 在VTE的初始治疗中，当有抗凝治疗禁忌时，或者在肺栓塞的情况下，如果在最佳抗凝治疗下复发，则可以考虑使用下腔静脉滤器。建议定期重新评估抗凝治疗禁忌证，安全时应恢复抗凝治疗（指导）。
二、早期（最多6个月）和长期（超过6个月）维持治疗
1. 当肌酐清除率≥30 mL/min时，低分子肝素优于维生素K拮抗剂治疗癌症相关VTE患者（1A级）。
2. 在没有强药物-药物间相互作用或胃肠道吸收障碍的情况下，当肌酐清除率≥30 mL/min时，建议癌症患者使用直接口服抗凝剂（依度沙班、利伐沙班或阿哌沙班）（1A级）。对于胃肠道恶性肿瘤患者，尤其是上消化道恶性肿瘤患者，应慎用。因为现有数据表明，使用依度沙班和利伐沙班会增加胃肠道出血的风险。
3. 低分子肝素或直接口服抗凝剂应至少使用6个月，以治疗癌症相关VTE患者（1A级）。
4. 6个月后，终止或继续抗凝治疗（低分子肝素、直接口服抗凝剂或维生素K拮抗剂）应基于对获益风险比、耐受性、药物可及性、患者偏好和癌症活动的个体评估（指导）。
三、抗凝治疗下癌症患者VTE复发的治疗
如果VTE复发，可以考虑三种治疗选择：
将低分子肝素增加20%~25%或改用直接口服抗凝剂；
对于直接口服抗凝剂，可改用低分子肝素；
对于维生素K拮抗剂，可改用低分子肝素或直接口服抗凝剂（指导）。
四、导管相关血栓的治疗
1. 对于癌症患者有症状性导管相关血栓形成的治疗，在中心静脉导管处于适当位置的情况下，建议抗凝治疗至少3个月；在这种情况下，建议使用低分子肝素治疗，不过尚未对低分子肝素、直接口服抗凝剂和维生素K拮抗剂进行直接比较（指导）。
2. 对于癌症患者有导管相关血栓形成的治疗，如果中心静脉导管功能正常、位置良好且未感染，并且在进行抗凝治疗时，在密切监测下症状得到良好缓解，则可以将其保持在原位。在抗凝治疗持续时间方面未建立标准方法（指导）。
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五、 特殊情况下VTE的治疗
1. 脑肿瘤相关VTE患者可以使用低分子肝素或直接口服抗凝剂治疗（2A级）。
2. 建议癌症患者在神经外科手术治疗后，使用低分子肝素或普通肝素预防VTE（1A级）。
3. 不建议未接受神经外科手术治疗、而经药物治疗的脑瘤患者进行VTE的一级药物预防（1B级）。
4. 在出现严重肾功能衰竭（肌酐清除率<30 mL/min）的情况下，建议使用普通肝素，然后早期使用维生素K拮抗剂（可能从第1天开始）或低分子肝素（监测抗Xa因子水平，及时调整抗凝剂量），以治疗VTE（指导）。
5. 严重肾功能衰竭（肌酐清除率<30 mL/min）患者可以使用外部加压装置，并且可以根据具体情况考虑药物预防；在严重肾功能衰竭（肌酐清除率<30 mL/min）的患者中，可根据具体情况使用普通肝素（指导）。
6. 对于癌症合并血小板减少症患者，如果血小板计数大于50×109/L，并且没有出血迹象，则可以使用全剂量抗凝剂治疗VTE；对于血小板计数<50×109/L的患者，应根据具体情况，极其谨慎地决定治疗和剂量（指导）。
7. 对于癌症合并轻度血小板减少症患者，血小板计数>80×109/L，可以进行药物预防；如果血小板计数<80×109/L，则只能根据具体情况考虑药物预防，并建议仔细监测。在CASSINI和AVERT试验中，血小板计数低至50×109/L的患者，可以进行血栓预防（指导）。
8. 对于癌症合并妊娠患者，建议使用低分子肝素治疗VTE，预防VTE并避免使用维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂（指导）。
9. 对于癌症合并肥胖患者，在进行癌症手术时应考虑使用更高剂量的低分子肝素（指导）。
10. 对于癌症患儿症状性导管相关血栓形成的治疗，建议抗凝治疗至少3个月，并且只要中心静脉导管处于适当位置即可；在这种情况下，未对普通肝素、低分子肝素、直接口服抗凝剂和维生素K拮抗剂进行直接比较（指导）。
11. 在接受诱导化疗的急性淋巴细胞白血病患儿中，建议使用低分子肝素作为血栓预防药物（2A级）。
12. 对于需要中心静脉导管的儿童，建议在外周插入的中心导管线上使用植入端口（指导）。
癌症相关VTE的预防
一、癌症患者手术治疗下的VTE预防
1. 推荐每天使用1次低分子肝素（当肌酐清除率≥30 mL/min）或每天3次低剂量普通肝素，以预防癌症患者术后VTE；药物预防应在术前2 h~12 h开始，并持续至少7天~10天；没有数据表明一种低分子肝素优于另一种低分子肝素（1A级）。
2. 没有足够的证据支持磺达肝癸钠（2C级）或直接口服抗凝剂（2B级）替代低分子肝素预防癌症患者术后VTE。
3. 推荐使用最高预防剂量的低分子肝素预防癌症患者术后VTE（1A级）。
4. 对于无高出血风险的癌症患者，建议腹盆腔肿瘤大手术（剖腹手术或腹腔镜检查）后延长低分子肝素的预防期（4周），以降低术后VTE发生率（1A级）。
5. 除非有药理学方法禁忌，否则不建议使用机械预防方法进行单一治疗（2A级）。
6. 不建议将下腔静脉滤器用于常规预防（1A级）。
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二、癌症患者药物治疗下的VTE预防
1. 当肌酐清除率≥30 mL/min时，使用低分子肝素或磺达肝癸钠进行预防，或对住院接受药物治疗的癌症和行动不便患者使用普通肝素进行预防（1B级）。在这种情况下，不推荐常规使用直接口服抗凝剂（指导）。
2. 在经系统抗癌治疗且出血风险低的局部晚期或转移性胰腺癌患者中，使用低分子肝素（1A级）或直接口服抗凝剂（利伐沙班或阿哌沙班；1B级）进行VTE的一级药物预防。
3. 对于接受系统抗癌治疗的局部晚期或转移性肺癌患者，包括出血风险较低的患者，不建议在临床试验之外使用低分子肝素进行VTE的一级药物预防（指导）。
4. 对于接受系统抗癌治疗、且通过经验证的风险评估模型（即Khorana评分≥2）确定的VTE中高危、无活动性出血或无高出血风险的门诊患者，建议使用直接口服抗凝剂（利伐沙班或阿哌沙班）进行一级预防（1B级）。
5. 在接受免疫调节药物联合类固醇或其他系统性抗癌治疗的骨髓瘤患者中，建议进行VTE一级药物预防（1A级）；在这种情况下，可以使用口服抗凝剂（低剂量或治疗剂量的维生素K拮抗剂和预防剂量的阿哌沙班）、预防剂量的低分子肝素或低剂量阿司匹林（每日100 mg），它们在预防VTE方面显示出类似效果（2B级）。
三、导管相关血栓形成的预防
1. 不推荐使用抗凝剂常规预防导管相关血栓形成（1A级）。
2. 导管应插入右侧颈静脉内，中心导管远端应位于上腔静脉与右心房交界处（1B级）。
3. 在需要中心静脉导管的患者中，建议在外周插入的中心导管线上使用植入端口（指导）。
参考资料
Farge D, et al., (2022). 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. doi:10.1016/S1470-2045(22)00160-7
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