Neuroimage | 孤独症与功能近红外光谱(fNIRS)综述

Hello，这里是行上行下，我是喵君姐姐~

最近疫情较为严重，相信各位小伙伴已经乖乖呆在家很多天了，减少了出去的次数，大家就可以在家安心学习了。

本期就来带大家了解孤独症的社会和发展根源，并回顾一下通过使用功能性近红外光谱来对孤独症谱系障碍进行研究。

孤独症谱系障碍（ASD）给家庭和社会带来了巨大的影响，因此早期诊断很重要，可以及时治疗，能得到有效治疗和减轻社会负担。

Autism Behavior Checklist (ABC; Yirmiya et al., 1994) and the Autism Diagnostic Observational Schedule (ADOS; Lord et al., 1999, 2000), have been widely used to screen and diagnose ASD.

行为信号在小孩子和婴儿身上是既稳定又在不断变化的，0-3岁的时期不能靠行为信号研究，而这一阶段是很重要的。

使用功能磁共振成像和脑电图(EEG)的方法已经确定了与执行控制、社会认知/心理理论、反映他人情绪和/或行为相关的几个区域的功能障碍，这些都是ASD潜在的神经标记。

fMRI需要被试单独躺在封闭的空间并且伴随着噪音。脑电图容易受干扰，不适用于幼儿。空间分辨率差，因此需要很多的试次来弥补该缺点。

在这篇文章中，我们回顾了一种相对较新的脑成像方法，这可能有助于解决ASD研究中的上述不足。功能近红外光谱(fNIRS)是一种通过测量大脑皮层区域血流动力学特性的变化来研究功能激活的非侵入性成像技术。没有身体上的限制和电磁伪迹，它为未来提供了一个有效的工具。

对于当前的研究，主要围绕以下几个方面展开:(1)社会性的；(2)非社会性的；(3)大脑网络连接。

难题一：ASD在发育中的婴儿大脑

对3岁以上儿童进行研究发现，发现有几个区域和这一疾病相关（图1）。

图1 与ASD相关的关键皮层区域。黄色部分指的是与心理理论相关的区域;绿色区域为镜像神经元系统;蓝色为执行功能区域。mPFC：内侧前额叶皮层;DLPFC：背外侧前额叶皮层;IPL，下顶叶;后颞上沟。TPJ, 颞顶联合区;IFG:  额下回

语音处理困难和语言发展迟缓也是典型的ASD症状。研究也揭示了ASD患儿更普遍的非典型听觉处理。ASD患者通常也有解释的困难和社会交往的困难。

同样，也有人提出ASD与镜像神经元系统的功能缺陷密切相关。尽管研究在这里发现了混合的结果，但一致的发现在于，与正常发育的参与者相比，当情绪刺激呈现给ASD患者时，他们的额下回(IFG)和顶叶(IPL)的激活模式是不同的。

这些结果是相当引人注目的，也符合ASD的行为表现。然而，这些结果也存在一定的争议。在幼儿大脑过度生长的情况下，已经有人提出(Raznahan et al, 2013)以前的发现可能是由于缺乏规范的比较。

难题二:社会大脑和大脑之间的相互作用

使用fNIRS可以解决的第二个问题是沟通和交互方面的社会困难。典型的ASD识别系统包括一系列问题，从无法直视他人，到无法对他人的情绪、言语或行为做出适当的反应，以及无法参与更复杂的社会互动(如Lord et al，2000)。

然而，由于脑成像的局限性，目前的神经科学研究主要集中在对社会场景的感知，而不是相互作用本身。只关注单个个体的大脑，而忽略了与其他大脑或互动的人的接触。

研究人员进而提出，当一个人与另一个人进行互动时，特别是与仅仅在屏幕上观察情况相比，社会认知可能会有根本的不同。作者还建议从单脑超级扫描范式转向多脑超级扫描范式，即测量两个或两个以上的成员的相互作用在日常社会交往中的同时激活情况。

超扫描是一种相对较新的技术，它提供了在真实社会活动中检查相互作用的大脑的机会。研究发现，两个个体的大脑可能在某些共同的任务中表现出共同激活，这可能是社会行为或反应的基础。

功能性近红外光谱(fNIRS)提供了一种新的方法来解决上述问题，通过另一种方法的大脑成像。这项技术利用大脑与血液氧合的关系来测量神经活动。当大脑某个区域功能活跃时，神经元的代谢活动就会增加。

流向该区域的脑血流量(CBF)也会增加(脑血容量(CBV)，氧代谢率(CMRO 2)，氧合血(oxy-Hb)。因为CBF的增加程度大于CBV和CMRO 2的增加程度，这也会导致脱氧hb的减少，因为更多的含氧血也流入该区域。

1. 近红外光谱应用的关键模式

设置可以改变光接收器的数量，这能够允许同时覆盖不同的大脑区域。这个范围从简单的单通道或双通道设置到更近期的96通道系统（图2），它可以给出整个大脑表面的图像(Baird et al.，2002)。

重要的是，为了比较研究目的，这个模式提供了一个可能的通道或大脑区域，当报告有显著的大脑活动时可以考虑应用该模式，因此它也将在接下来的讨论中被注意到。

图2  96通道系统

2. fNIRS数据评估和关注点

关于接收数据的处理，虽然在fNIRS研究中通常不需要施加严格的运动约束，但通常要对原始数据进行预处理，去除较大干扰的运动伪迹，并使用带通滤波器(例如，0.01 - 0.1 Hz)以减少呼吸、心脏等产生的系统噪声。

除此之外，需要进行基线校正，即使用实验前静息态的平均值作为基线，消除纵向信号漂移。如由于血管舒缩、机械或其他实验错误而产生的无关信号。

当使用连续波测量设备时，由于fNIRS数据是一种相对值,每个通道或感兴趣的大脑区域都有一个不同的基线,且参与者也不同。为了便于比较研究，往往进一步计算z分数，使用基线期间血红蛋白变化的平均值和标准差，最后得到组平均数据进行统计分析。

在实践中，由于近红外光谱仪依赖于血流动力学反应，因此需要一些时间才能发生。缺氧和脱氧血红蛋白信号通常被认为是神经活动变化的标志，滞后大约4秒钟。

3. 实验设计与fMRI、EEG的比较

fNIRS可用于两种主要的实验设计。一种是区组设计，计算指定时间段内的平均血红蛋白浓度，然后在相对活化差异的减法统计分析中进行比较。这种分析在减少非必要数据波动和人为干扰方面具有强大的功能，在fMRI/EEG的神经成像中也很常见。

最近的研究也开始使用与事件相关的设计，使用fNIRS检查大脑激活的时间过程。这些研究着眼于更长期的持续激活，并考虑响应的大脑全局变化。

几项同时使用近红外光谱和fMRI的研究证明了近红外光谱信号的可靠性，特别是使用氧血红蛋白。与fMRI相比，fNIRS具有更高的采样率(高达100hz)和更低的成本。

更重要的是，fNIRS具有可移植性，对参与者几乎没有物理约束，并且对运动伪迹和电磁噪声具有容忍度。研究也显示了与脑电图的一般对应关系(Roche-Labarbe et al.， 2007, 2008)。

尽管脑电图有着类似的优势,有一个更高的采样率，fNIRS通常提供了一个更高的空间分辨率(大约30 mm）,能够激活特定的功能区域,不需要更进一步的计算机建模。

重要的是，fNIRS也可以应用于临床人群，儿童，甚至新生儿。例如，fNIRS已被用于治疗注意力缺陷多动障碍、癫痫、早产/早期脑损伤和有ASD风险的婴儿。

最近的研究还表明，两个fNIRS设备可以连接，或者一个fNIRS机器上的光电接收器可以在两个个体之间共享，能够实现个体大脑之间的同步。虽然fMRI和EEG也可以采用类似的方法，但fNIRS更加具有便携性、直立性和相对稳定性(在头部和眼部运动伪迹方面)。

4. 方法论问题

虽然fNIRS具有强大的功能，但它也有方法上的局限性。因为像MNI这样的标准大脑模板是基于成人的大脑，所以目前还没有适合婴儿和儿童的模板。因此，fNIRS通道必须由单独的研究人员来安排，而没有目前商定的系统。

此外，婴儿和ASD儿童很难控制他们的身体运动，因此去噪问题是预处理的一个重要步骤。fNIRS也可以根据皮肤色素沉着表现出被试间差异，对于浓密或深色头发的个体(如非洲或亚洲)应用难度更高。

此外，研究人员可能会发现纵向设计的困难。因为随着儿童的发育，颅骨厚度会发生变化，这会改变信号强度，也会逐渐阻碍其进入更深的大脑结构。

因此，fNIRS方法的一个明显的局限性是，它只能测量皮层区域(深度约为20毫米)，不能检查更深的皮层和皮层下结构。然而，这确实包含了几个可能与ASD可能相关的区域，如mPFC和pSTS、IFG和IPL、Broca和Wernicke区域(语言处理) 。

· 大脑的非社会性缺陷。

· 非典型性连接，这两种连接主要与上面的第一个难题有关，即年轻人和老年人/儿童的大脑发育;

· 社会缺陷解决了上述第二个难题。表1也收集了相关研究。表中还列出了具体的fNIRS模式(光发射/接收方法、光通道数量、评估的特定血红蛋白类型)来进行fNIRS研究，以及fMRI /fNIRS之间的比较。

表1

1. 非社会性困难

fNIRS首先被用来研究几种发育缺陷。首先，研究考虑了一些与ASD相关的明显的行为问题，如异常的感觉知觉、听觉处理和执行功能缺陷。他们主要使用年龄较大的儿童，并证明了fNIRS方法的可行性，显示了行为与fMRI研究一致的结果，从而为未来(婴儿或社会)大脑评估带来了希望，并能在他们的发展基础上解决更多的问题。

1.1 异常行为特征-执行功能缺陷

1.2 感觉-听觉处理异常

总之，尽管目前相关研究很少，但非社会性的fNIRS仍发现，PFC在感觉和行为异常中起着关键作用。具体来说，注意力控制能力可能导致ASD的非社会性困难。

到目前为止，还没有神经影像学研究(fNIRS或fMRI)检查清醒婴儿从出生到第一年的感觉和行为特征的缺陷。如果研究人员能够开发出合适的任务，那么通过fNIRS方法就有更多机会对更小的儿童进行评估。

2. 非典型的大脑连通性

说到大脑连接，在这个案例中，fNIRS的研究已经开始应用于以前难以处理的范式，特别是与儿童早期发育相关的范式。

更重要的是，这些结果可能表明功能性皮层之间简单的低连接或过度连接，就像fMRI和年龄较大的儿童研究发现的那样，可能是一个过于简单的诊断。

这些结果很好地证明了非典型功能连接可能是ASD的一个重要的神经症状，而右侧的PFC构成了一个关键的功能节点。

研究结果表明,孤独症的孩子可能在社交功能上有缺陷，例如心理理论。

总而言之，虽然这些结果在目前的状态下也有些不同，但fNIRS的发现似乎表明ASD可能倾向于在他们的早期生活中显示出额颞叶区域功能连接的增强。

相反，在此之后，ASD可能会在发育的后期显示出皮层之间连通性的下降。此外，在非典型额颞叶连接中，PFC可能是一个关键节点。这也为之前的功能磁共振成像发现增加了一个新的重要的方面，扩展到那些没有服用镇静剂的人，并显示了未来更多研究的前景，可以更好地探索目前的研究之间/年龄之间的连接差异。

3. 社会交往和沟通困难

3.1 自我-他人的区别和面孔的处理过程

具体来说，患有ASD谱系障碍的儿童可能会有识别自己面孔的异常。为了评估这种可能性，Kita等人(2011)使用16通道fNIRS系统(OEG-16;当在三个参与者组中执行一项人脸识别任务时:健康的成年人，TD男孩和孤独症男孩(10.2 1.1岁)。

6个发射器和6个探测器被放置在额头上，形成一个26格的网格，中心覆盖Fpz。采样率为1.5 Hz。在识别任务中，我们使用两种类型的变形电影作为刺激，在9000毫秒内，一个初始的自我或熟悉的面孔图像会动态地变成一个陌生的异性面孔。

参与者的任务是观看电影并判断最初图像的性别何时改变。fNIRS的数据显示，健康成人的面部右侧IFG激活高于TD组和孤独症男孩。ASD特征也与右侧IFG相对较低的激活有关。这些结果提示IFG功能障碍，即，在处理自我信息时，如自我面孔识别和自我进化的社会缺陷可能是ASD的一个重要的神经病理学。

研究人员让婴儿们坐在父母的腿上，并给他们看一些视频剪辑，从中可以看到母亲或陌生人的表情从“中性”变成了“微笑”。fNIRS数据显示，当观察母亲时，低风险婴儿的内侧PFC和右侧颞叶皮质的反应更高，而高风险婴儿则没有。

无论是低风险还是高风险的婴儿，看到笑脸时的右侧前额叶活动也比看到中性脸时要高。先前的神经科学研究表明，内侧前额叶皮层和右侧颞顶叶区域与自我-他人融合/区分密切相关。

因此，这项新研究表明，自我-他人融合/区分的缺陷可能是ASD的神经特征。

Mori等人(2015)通过34通道的fNIRS系统(Shimadzu NIRStation OMM-3000-12;日本京都)。两组共12个探头(6个发射器和6个探测器)，覆盖了两个3*4格的双侧额叶区域。

最低的探头放置在Fp1-Fp2线上，其中心部分覆盖Fpz。结果显示，ASD儿童的IFG激活低于健康对照组。然而，ASD儿童在接受情绪面部表情模拟训练后，IFG激活显著升高。本研究提示，虽然MNS功能障碍可能是ASD的一个重要的神经学特征，但重复模仿可以激活ASD儿童的镜像神经元。

3.2 视觉和听觉的社会线索识别

fNIRS数据显示，与低风险婴儿相比，高危婴儿对社会刺激(听觉和视觉)的颞叶皮层(近似于后部STS)的反应较低(图6B)。

这一发现再次与先前的研究一致，表明颞叶皮层功能障碍在很大程度上导致了孤独症谱系障碍的社会缺陷，然而，这一新的发现也适用于婴儿。

3.3 推断精神状态;心理理论

推论他人的精神状态，或心智理论的能力，在社会交往中也显示出至关重要的作用。使用22通道fNIRS系统(ETG-4000;Iwanaga等(2013)测量了孤独症儿童(11.5 1.8岁)和TD儿童在表达一个人的精神状态(MS)或描述一个物体的特征(OC)时的内侧前额叶活动。

15个探针(8个发射器和7个探测器)被放置在参与者的额头上，形成一个3 - 5的网格。位于最低线的中间发射器覆盖了测量前额叶活动的Fpz位置，包括PFC的腹侧部分和dlPFC。采样率为10hz。在MS任务中，三张眼睛区域的黑白照片被随机展示，参与者被要求表达这个人的精神状态。

在OC任务中，展示了对象的彩色照片(一辆卡车、一朵花和一座教堂)，并指示参与者描述对象的特征。fNIRS数据显示，ASD组在MS任务中内侧前额叶激活明显低于TD组，而在OC任务中没有。

这一结果与功能磁共振成像的研究结果一致，提示了ASD儿童的内侧PFC功能障碍，即心智能力理论受损。

3.4 交流障碍

交流障碍是ASD的另一个核心症状，表现为听和说的困难。事实上，早在12个月大的时候，沟通能力的发展就会在行为上出现延迟。使用24通道fNIRS设备。两组9个探针(5个发射器和4个探测器)被安装到软帽中，软帽是为婴儿设计的，覆盖每个半球的前颞后皮质。

关于大一点的孩子的沟通障碍，通过使用2通道的fNIRS设备(NIRO200;滨松公司，日本)，川久保玲和同事(2009)测量了高功能孤独症患者(儿童:12.7 3.4岁;成人:26.7岁(6.1岁))，以及未受影响的兄弟姐妹和健康对照组。

用双面胶布将4个探针(2个发射器和2个探测器)置于受试者额头上。两个探测器覆盖Fp1和Fp2，发射器沿T3-T4线放置在探测器侧面4cm处。采样率为2Hz。参与者的任务是根据给定音节开头生成尽可能多的的单词。

在儿童方面，三组之间没有表现和激活的差异。相比之下，对于成年人，即使没有表现出任何差异，ASD谱系障碍患者的前额叶活动也明显低于对照组。

此外，成年兄弟姐妹的前额叶活动介于ASD谱系障碍和对照组之间。这些结果表明，额叶前部皮层的功能障碍可能与ASD谱系障碍的社会缺陷有关，但可能不是一个因果因素，因为在三组儿童中并没有观察到额叶前部激活的差异。

综上所述，这些关于交互和交流困难的fNIRS研究与之前的fMRI发现一致，表明额颞叶皮质功能障碍是ASD的核心神经症状，有助于ASD患者社会缺陷的研究。

特别是来自ASD高危婴儿的结果表明，额颞叶功能障碍在ASD的社会行为异常中具有潜在的因果作用。然而，先前的研究大多表明，在主要使用被动观测任务的实验范式中缺乏生态有效性。

上述研究表明，在真实的人际交往中评估ASD的社会缺陷是有希望的。

从以上发现可以看出，fNIRS方法即使在目前的新兴状态下也是很有前途的，它不仅坚持以前的fMRI研究，且在生态有效性方面更强，它可以评估婴儿的大脑和社会环境中的个体。

综上所述，我们将考虑这些fNIRS的发现，包括它们目前可能揭示的关于ASD儿童大脑的信息，以及在未来研究中应该解决的问题。

首先，回顾这些研究，结合之前使用fMRI的发现，提示额颞皮质功能障碍和非典型性连接可能是ASD的一个中心方面。这可能有助于治疗个体行为发展的社会性和非社会性异常特征。

重要的是，额颞叶之间的非典型功能连接可能会随着时间的推移而发生变化，从过度连接转变为连接不足，主要集中在前额叶皮层。

在这种情况下，一种推测是，注意力控制功能障碍可能天生导致ASD。这可能特别涉及到注意力的转换本身：ASD患者可能很容易将注意力集中在他/她感兴趣的事情上，但却很难转移到其他社交和非社交刺激上。

在某种程度上，ASD患者可能会发现自己处于一个“孤岛”上，“孤岛”的大脑表现出异常的自我和他人认知过程(Fox et al.，2013;Kita et al.，2011)以及PFC和tempo-parietal区域之间的非典型功能连接(Li和yu, 2016)。婴儿在早期的额颞叶区域的过度连接反过来可能是过渡到连接不足的“缓冲准备”时期。

如果没有足够的与他人互动的社会经验，ASD患者的自我-他人融合和换位思考的能力可能会减弱，这可能会通过模仿、心理理论和镜像神经元功能削弱社会学习能力和移情能力(Mori et al.，2015)。

因此，ASD患者可能会在与他人的交流和互动中遇到困难。需要进一步的研究来证实这一推测，通过检查ASD儿童的大脑活动，特别是在真实的社会环境中的高危婴儿。

因此，未来使用fNIRS进行研究,一是关注第一年(婴儿大脑)的谜题。通过检查婴儿从一岁开始对社会和非社会刺激的大脑反应随时间的变化，我们可以确定ASD的神经转折点(生物标记)。也有必要将其横断面和纵向设计相结合。

ASD的定义主要是社会交往中的行为异常，包括语言和非语言的交往。然而，由于人际交往的复杂性，很少有研究对ASD在实际社会活动中的神经特征进行研究。

正如上面简要介绍的,超级扫描技术能够同步采集两个或两个以上的参与者的神经生理学数据,提供了检查在现实社会活动相互作用的大脑的机会。由于技术优势,当ASD患儿与陌生人、父母、朋友或老师交流时，测量他们的大脑活动相对容易。

例如，我们可以在自然语言或非语言交互中，使用两个便携式的fNIRS设备同时测量一个ASD婴儿/儿童及其母亲的大脑活动。在这种情况下，我们不仅可以像以前的单脑研究那样检查它们的脑内激活和功能连接，还可以评估脑间神经耦合，揭示交互双脑之间的动态信息流。

除了识别ASD谱系障碍的生物标志物外，治疗当然是关键，尤其是那些可能调整大脑密度可塑性或连接的干预措施。例如，神经反馈是一个很有前途的在线方法，能够调查大脑活动和行为之间的关系。然而，人类的大脑当然是不可见的，因此很难及时评估这种治疗的有效性。

更重要的是，fNIRS神经反馈可能使ASD患者学习策略或“大脑练习”，通过这种方法，他们可以独自进行康复活动，甚至在家里也可以。鉴于血流动力学反应缓慢，我们需要训练参与者适应迟滞神经反应。

幸运的是，适应是人类重要的基本认知需求和初步测试。参与者可以很容易地适应他们的行为或心理反应与神经变化之间的延迟。

综上所述，虽然fNIRS在应用于神经成像时仍处于起步阶段，但它确实为研究提供了基础，这些基础与目前的成像结果相一致，并且有所延伸。再加上fNIRS独特的能力，能够为打开社会和婴儿大脑提供更生态有效的方法，这可能标志着攻破ASD的一个重要技术窗口。

本期对于fNIRS的介绍就到此结束啦！希望大家能够在基本了解了fNIRS这一项技术后，能够应用该技术对ASD患者进行实际研究。我们下期再见！

此外，为了方面交流，我们创立的孤独症交流群，欢迎感兴趣的小伙伴加入哟~让我们相互陪伴，一同成长。

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文中图片来源于：pixabay

译者：hhhh

排版：华华

参考文献：

[1] Liu T, Liu X, Yi L, et al. Assessing autism at its social and developmental roots: A review of Autism Spectrum Disorder studies using functional near-infrared spectroscopy[J]. Neuroimage, 2019, 185: 955-967.