免疫细胞竟然在摧毁我们的大脑 | MIT Technology Review
来源：MIT Technology Review
翻译：Rebecca
许多常见的脑疾病，例如老年痴呆症、自闭症和人格分裂症，虽然它们的症状各不相同，是否都有一个共同的元凶——我们免疫系统的某个部分？如果确实如此，那么我们是否可以用类似的方式——阻止这些坏掉的免疫细胞，来治疗这些疾病？
当贝丝·史蒂文斯（Beth Stevens）刚开始投身于脑科学研究时，她完全没有注意到小神经胶质细胞（microglia）。看到显微镜下这些无处不在的触须状细胞，她像其他神经学家一样只顾着研究其他脑组织，而对这些细胞视而不见，如同我们对待车窗上那些微不足道的灰尘。
她心想：“这些细胞在这里做什么？它们挡住了我的视线。”
史蒂文斯从未想到，几年之后她将会在哈佛与波士顿儿童医院的一个实验室里，投身于研究这些不起眼的小团块。她也没有想到，她将会在世界顶级的科学期刊论证这些小神经胶质细胞不仅对理解脑部的发展至关重要，而且和老年痴呆症、亨廷顿式舞蹈症、自闭症、人格分裂症以及其他脑部疑难杂症息息相关。
注：亨廷顿式舞蹈症，是一种遗传性神经退行性疾病，起因于第4对染色体CAG序列异常大量重复，病发时会无法控制四肢，就像手舞足蹈一样，并伴随着智能减退，最后因吞咽、呼吸困难等原因而死亡。
小神经胶质细胞属于神经胶质细胞的一种，它们引导大脑的发育，同时作为大脑的免疫系统来吞并病变和受损的细胞以及清除杂物。在与她的同事兼导师，斯坦福大学生物学家本·巴尔斯（Ben Barres），以及其日渐扩大的科学团队的合作下，45岁的史蒂文斯指出这些被忽视已久的细胞的功能并不只是支持他们周围的神经元。她的研究提出了一个大胆的猜测：脑部疾病可能由我们自身的免疫系统异常所触发。
被称为少突胶质细胞的一类神经胶质细胞
史蒂文斯和布洛德研究所的科研人员在今年1月发表的一篇突破性论文中指出，小神经胶质细胞异常可能与人格分裂症有关，导致（或至少促成）让人产生毁灭性认知障碍的大规模细胞的消亡。
至关重要的是，科研人员指出了一条可以被作为攻击目标来缓解或治愈此疾病的化学通路。就在上周，史蒂文斯和其他科研人员在另一篇论文中发表了对老年痴呆症的类似发现。
而这可能还只是故事的开始。史蒂文斯同时还在研究这些微小的结构与其他神经疾病的关联。这项科研在去年九月为她赢得了价值625000美元的麦克阿瑟基金会的“genius”研究经费。
这些研究引发了引人深思的问题。许多常见的脑疾病，虽然它们的症状各不相同，是否都有一个共同的元凶——我们免疫系统的某个部分？如果确实如此，那么我们是否可以用类似的方式——阻止这些坏掉的免疫细胞，来治疗这些疾病？
复杂的机制
比起神经元细胞，小神经胶质细胞已被科学家们忽视多年。这不足为奇——神经元让我们能够思考，呼吸和运动；我们的视觉，听觉和感觉都取决于神经元的活动；不同神经元之间的互动在突触（细胞与细胞相交之处）增加，形成我们的记忆。许多神经学家认为，正是神经元造就了我们的意识。
另一方面，神经胶质细胞就没那么重要和有趣了。它们扮演的都是些路人的角色，比如给神经元提供氧气，清除残留的化学物以及处理细胞垃圾。
科学家其实早就知道神经胶质细胞的存在。早在19世纪，病理学家鲁道夫·威尔肖（Rudolf Virchow）就发现了这些存在于神经元细胞的缝隙之间，小而圆的胶质细胞。他把这些细胞称为“nervenkitt”或“neuroglia”，意为“神经胶水”。胶质细胞的其中一个种类——星状胶质细胞在1893年被发现。
紧接着在1920年间，西班牙科学家皮奥·尔德里奥·霍特加（Pio del RioHortega）用他新发明的脑细胞染色技术发现了另外两种神经胶质细胞，其中就包括网状多枝、比其他种类小得多的小神经胶质细胞。霍特加指出，小神经胶质细胞只有在成年的大脑受到伤害时才会被激活——它们纷纷涌向创伤处，吞噬受伤和死亡的细胞来清理伤口。星状胶质细胞通常也会出现，它们被认为是形成疤痕组织的细胞。
大量星状胶质细胞和小神经胶质细胞紧急出现的现象被冠名为“胶质增生症”（gliosis）。上世纪70年代，当本·巴尔斯还在医学院读书时，胶质增生症已经被视为神经退化性疾病（neurodegenerative disease），感染病以及一些其他病状的标志性症状。然而没有人知道此症状的病因。这个疑问激起了当时正在成为神经学家的巴尔斯的兴趣。每当他看到显微镜下奄奄一息的神经组织，他都会感叹“这真是太神奇了！现在最大的谜就是胶质细胞被激活的原因。这究竟是好是坏？它们究竟是导致病情恶化，还是修复受伤的大脑？”
巴尔斯随即开始寻找答案。他学会了在培养皿中培育神经胶质细胞，以及如何记录它们的行动。他能够测量它们的电特征，从而找出让脑细胞相互交流和配合的生化信号。
巴尔斯回忆说：“当我开始记录神经胶质细胞的时候，我心中惊叹不已。”它们的电活动远比任何人想象中都要多变和复杂得多。只有一个现象能够解释这些不寻常的性质：神经胶质细胞能够根据周围环境和附近的神经元发出的信息进行自我调节。换句话说，巴尔斯研究的神经胶质细胞完全具备和神经元进行复杂对话的能力，并且能够对大脑的不同情况作出回应。
如果它们的职责只是清理坏死的细胞，那么它们为什么会有上述那样复杂的功能？它们究竟在做些什么？事实证明，在没有神经胶质细胞分泌的化学物质的情况下，神经元就会自行凋亡。他的研究还表明，星型胶质细胞在突触的形成中发挥至关重要的作用。神经元能够独立形成连接到突触的触须状附属物。但是如果没有星状胶质细胞的帮助，它们就无法相互连接。
当时相信巴尔斯的人寥寥无几。上世纪90年代的巴尔斯还是个年轻的斯坦福教授，他的经费申请曾被美国国立卫生研究院（NIH）拒绝经了7次。巴尔斯回忆道：“审查人坚持认为神经胶质细胞不可能有这些功能。即使我们已经在《科学》上发表了两篇论文，说明星型胶质细胞在突触的形成和功能中起到深远且几乎是孤注一掷的作用，我还是没能申请到经费！我觉得现在还是很难让人们相信神经胶质细胞有任何实质性的功能。”
贴上“消灭”标记
贝丝·史蒂文斯意外邂逅了神经胶质细胞。她在1993年从西南大学毕业之后就搬去了华盛顿，她的丈夫在那儿的美国议会工作。贝丝曾就读医学院预科，并打算在美国国立卫生研究院的实验室谋职，然而因为缺乏实验经验被拒之门外。于是她只好在洛克维尔附近的餐厅当服务员，同时她每周都会带上她的简历去“骚扰”NIH。
几个月之后，一位名叫道格·菲尔兹（Doug Fields）的研究员通知史蒂文斯自己的实验室在招聘。菲尔兹当时正在研究一个错综复杂的机制：神经元的覆盖层——髓鞘如何将其与外界隔离。这个隔离的形成是传播电脉冲必不可少的要素。
史蒂文斯在马里兰大学攻读博士学位的这几年间，对神经胶质细胞在神经元隔离层形成的作用产生了极大的兴趣。与此同时，她还熟悉了其他在神经胶质细胞领域兴起的研究，尤其是本·巴尔斯的研究。这就是为什么史蒂文斯在2003年博士毕业之后就立刻去了巴尔斯的实验室当博士后。她即将要做出一个重大的发现。
巴尔斯的团队已经开始发现星型胶质细胞分泌的促使神经元形成突触的化学化合物。最后，他们注意到这些化合物还可刺激蛋白质C1q的生产。
传统免疫学研究认为C1q只有在病变细胞中才会被激活，因为它们的功能是给这些细胞贴上“消灭”标记，让免疫细胞把它们吞噬，并且C1q只在大脑之外活动。但是巴尔斯却在大脑中发现了C1q, 而且还是在健康的、甚至可以说是在达到了活动巅峰的早期神经元中。C1q在那里做什么呢？
原来，细胞凋亡并非只发生在病变的大脑中，这在细胞的正常发育中也必不可少。在大脑发育时，神经元会形成远远超过所需数量的突触，但最后只有被用到的突触才会存活下来。这个筛选过程能够减少不必要的干扰，让大脑的神经传播更加流畅，但没人知道这个过程具体如何运行。也许C1q帮助大脑传递信息删减废弃的突触？史蒂文斯的博士后研究便致力于探索这个问题。史蒂文斯回忆道：“我们有可能完全错了，但我们还是一意孤行。””
他们的努力最终得到了回报。巴尔斯和史蒂文斯在2007年发表了一篇研究，表明C1q确实帮助发育的大脑消除不需要的神经元。他们还发现在健康的大脑中几乎找不到C1q。
科学家们现在面临着一个新的疑问。C1q之所以会出现在病变的大脑中，是因为原本负责减少神经元的机制出现了问题吗？事实上，已经有证据表明，神经退化性疾病（例如老年痴呆症，帕金森综合征，亨廷顿舞蹈病）的其中一个早期症状就是大量的突触损失。
也许有朝一日我们可以击倒这些肆虐了多年的疾病
当史蒂文斯和巴尔斯对患有青光眼（一种毁灭眼部神经元的神经退化性疾病）的白鼠进行研究时，他们发现C1q的出现远远早于其他的症状，甚至在细胞死亡之前它们就能被观察到。
这说明免疫细胞实际上可能引发疾病，或至少加快病情发展。这提供了一个引人注目的可能性：也许我们能想办法停止C1q的活动来控制疾病。巴尔斯创立了一个公司——Annexon Biosciences，来开发研究能够遏制C1q的药物。在巴尔斯和其团队上周发表的论文中，他们展示了Annexon目前正在测试的新药，这种药似乎能够防止白鼠得老年痴呆症。他们目前计划在两年内进行临床试验。
通往治疗之路
为了更好地理解C1q引发的机制，史蒂文斯和巴尔斯希望找出具体哪些细胞在扮演吃豆人的角色，吞噬被贴上“消灭”标记的突触。众所周知，作为白血细胞的巨噬细胞吞噬病变的细胞和身体中的异体。但是大脑中通常没有巨噬细胞。
进一步研究表明，这些有吞噬功能的细胞（包括在健康大脑中的）就是那些被贝丝·史蒂文斯无视多年的神秘细胞团——也就是霍特加早在100年前发现的小神经胶质细胞。
她同时还在把她的研究延伸到不同的物质如何识别大脑中的活动。C1q其实只是一系列移除神经元的蛋白质中最先开始累积的。史蒂夫已经着手揭示大量保护性“别吞噬我”分子存在的证据。这些机制的相互平衡决定了杀死神经元的小神经胶质细胞是否被激活。它们任何一项出了问题都有可能搅乱整个神经系统。
越来越多的证据表明小神经胶质细胞与一些神经退化性疾病和心理疾病有关。今年一月，布洛德研究所的史蒂芬·麦克柯洛尔（Steven McCarroll）和他的学生阿斯文·谢卡尔（Aswin Sekar）顺着基因线索发现了史蒂文斯的研究。小神经胶质细胞与人格分裂症的潜在关联随即浮出水面。
2009年，3个来自世界各地的联合会对比了普通人和精神分裂症患者的DNA并发表了论文。正是谢卡尔发现了这个可能的规律：突触的特定蛋白质越多，患病的几率就越高。而C1q的近亲C4就是史蒂文斯和巴尔斯最先发现的蛋白质之一。
麦克柯洛尔知道，人格分裂症的发病期是在青春期晚期和成年早期——当前额皮质中的脑线路大量减少时。其他科研人员发现，前额皮质的某些区域受疾病的毁坏最大，导致超大规模的突触损失。如此看来，凶猛的小神经胶质细胞对大脑进行的过度删减会不会是引起人格分裂症的元凶之一？
为了寻找答案，谢卡尔和麦克柯洛尔找到了史蒂文斯，两支团队开始合作，并且每周一起开会。他们很快便发现，C4也在年轻小鼠大脑的突触修剪中起到作用，这意味着过量的C4可能造成过度修剪，从而导致大脑组织变薄，使患者的精神疾病恶化。
既然过度修剪导致的帕金森综合征和老年痴呆症对在幼年就会对大脑造成的伤害，那么为什么这些疾病的症状在多年以后才会表现出来呢？巴尔斯认为他已经找到了答案。他指出，大脑通常会通过自我重塑产生新的突触来修复损伤。这就是为什么帕金森综合征患者只有在失去了90%生产多巴胺的神经元之后才会表现出明显的症状。
这可能还意味着那些不显著的症状其实可以更早被发现。巴尔斯指出了一项发表于2000年关于修女的研究。研究人员分析了修女们几十年前刚进入修道院时写的文章，他们发现后来得了老年痴呆症的修女的“思想缜密性”早在她们20多岁时就低于其他修女。
巴尔斯说：“我觉得这意味着这些疾病其实是终生疾病，它们的过程可能持续数十年，只是大脑一直在自我重塑生产新的突触。”他指出，到了一定时候，小神经胶质细胞一触即发，开始过量毁灭神经元。这时疾病的症状便彻底显现出来。
把这些研究转化为治疗方案却还是个难题，因为我们对许多问题仍然一知半解。也许小神经胶质细胞的过度反应取决于某些特定的、不是每个人都有的基因变异。
史蒂文斯还指出，像人格分裂症这一类疾病不单单由一个基因突变引起，而由一系列影响微小的变异同时爆发导致。控制C4和其他免疫蛋白质产量的基因应该只是故事的一部分而已。这也许能解释为什么不是每个有C4基因变异的人都会得人格分裂症。
尽管如此，如果巴尔斯和史蒂文斯的理论没错的话——免疫系统是这些毁灭性脑疾病背后共同的元凶，这个理论本身就是一个根本性突破。因为我们从来没有搞清楚过这些疾病的病理，医疗人员只能帮助患者缓解症状，而无法根治疾病本身。目前还没有能够停止或哪怕是缓解老年痴呆症的药物。一些药物通过增加神经传递素的数量来帮助痴呆症患者形成更多新的神经元连接，但它们无法减少现有的神经元毁灭的频率。同样地，也没有能够根治自闭症和人格分裂症的方法。哪怕是能够放慢这些病症进展的速度，都会是一个重大的进步。也许有朝一日我们可以击倒这些肆虐了多年的疾病。
“我们还有很长一段路要走。但只要路是对的，就不怕路远。”
关于作者：Adam Piore是纽约的一名自由专栏作家。
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