抑郁症和成瘾的分子机制
来源：Aarhus University
翻译：Rebecca
当脑神经细胞相互交流时，会释放出一种叫做神经递质的信号分子，在细胞与细胞交接的突触起到化学信使的作用。它们在细胞表层与受体结合并被识别，从而把信号传递到其他的细胞中。大脑中那些使用神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁(GABA)的机制被认为在情绪、回报机制和精神健康方面起到重要作用。它们同时也和精神疾病，例如上瘾和抑郁症有着密切关系。
当神经递质被释放在突触间隙，完成了信息传递功能之后，它们必须被移重新吸收回细胞里才能结束信息传递的信号。这个移除过程由一种转运蛋白来执行。这种蛋白相当于细胞表层的“分子吸尘器”——它们把释放出的神经递质吸收回神经细胞中，以便再次使用。神经递质的运输在神经细胞的相互交流中起到非常重要的作用，但转运蛋白把它们运回细胞内却需要很长时间。奥胡斯大学分子生物基因学科，临床医学科和化学科合作的一个研究项目对神经递质（例如去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁，这些神经递质都使用相似的运输蛋白）运输反应的限速步骤做出了具体描述。
复杂又耗能的运送过程
水溶性的神经递质需要穿过脂肪细胞膜才能从细胞外被吸收回到细胞内。这是个非常复杂的过程，它面临着和试图混合水与脂肪一样的挑战。除此之外，细胞内的神经递质浓度原本就高于细胞外，这意味着这些运输蛋白必须反化学梯度运输神经递质，所以整个运输过程就会消耗更多能量（就像给自行车轮胎打气比放气需要更多能量一样）。推动神经递质运输的主要能量来自于和神经递质同步运动的钠离子。和神经递质相反，细胞外的钠离子远远高过细胞内，这说明神经递质是与钠离子通过协同转运的方式运输的。因此，确保整个运输过程不会因为缺少神经递质同步运转的钠离子而短路，或其他原因引起离子疏漏是非常重要的。
The bacterial transporter whose molecular structure has been solved uses the same transport mechanism as the neurotransmitter transporters but instead transports amino acids, such as leucine (Leu). In the outward-oriented state (left) Leu (yellow spheres) binds to two sodium ions (green spheres) in a central binding pocket whereas the rotating unit, designated L25 (beige spheres), is located next to the binding pocket of the transported substance. In the new empty state (right) which the Aarhus researchers have now identified, L25 rotates into the binding pocket where it mimics and compensates for the lacking substance and sodium ions, enabling the transporter to return to an outward-oriented state from which it can start a new transport cycle.NeuroscienceNews.com image is credited to Lina Malinauskaite.
在这个运输过程中，首先需要一个神经递质在神经细胞外侧和两个钠离子在细胞内侧与运输蛋白结合。随后，运输蛋白就会发生构象变化——暴露在外侧的结合位点关闭，内侧的结合位点打开，由朝细胞外侧开放的“外向型”构象转变成朝细胞内侧开放的“内向型”构象，让神经递质能在细胞内侧被释放，从而完成将其由细胞外到细胞内的传送过程。这个过程结束之后，转运蛋白必须在没有神经递质和钠离子与受体结合的情况下自行恢复外向型构象，以便开始新一轮的运输。这个构象恢复过程就是整个反应中的限速步骤，这一步骤与神经递质发出的信号的持续时间有重要关联。换句话说，运转蛋白通常倾向于保持“内向型”构象。安非他明和摇头丸这类物质则利用运转蛋白的这个特征，将其困在“内向型”构象，甚至让其反方向运行，不仅导致突触间隙的神经递质（例如血清素）无法被吸收，同时还会从细胞内大量释放神经递质到突触间隙，让神经元信号持续传递，引起精神亢奋。
通过推导这类转运蛋白由内向型恢复外向型构象时的结构，它们是如何在没有神经递质和钠离子与受体结合的情况下自行恢复外向型构象这个问题现在迎刃而解。一个在转运蛋白中间部位，具有高度保守性的结构会旋转到神经递质结合口袋处并将其覆盖，同时还会扭曲钠离子结合位置。生化实验和电脑模型表明，正是这一活动让转运蛋白能够从内向型构象转回外向型构象，而且在这一结构回到其原本位置之前并不需要和钠离子结合。这样一来，转运蛋白只有在顺向运作的时候才需要钠离子，反向运作时并不需要与任何配体结合。除此之外，科学家还发现这一旋转结构上任何微小的变化都可以让整个转运蛋白失去作用。
这一发现让我们对神经递质运转蛋白的运作有了全新的认识，并且能够更加深入地了解那些与转运蛋白的不同构象结合的药物和毒品（例如抗抑郁剂，摇头丸和可卡因）是如何确保达到理想的效果，从而给治疗抑郁症，用药过量和戒除毒瘾带来了新的希望。
A conserved leucine occupies the empty substrate site of LeuT in the Na+-free return state” by Lina Malinauskaite, Saida Said, Caglanur Sahin, Julie Grouleff, Azadeh Shahsavar, Henriette Bjerregaard, Pernille Noer, Kasper Severinsen, Thomas Boesen, Birgit Schiøtt, Steffen Sinning and Poul Nissen in Nature Communications. Published online May 25 2016
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