深脑刺激：改变大脑的科学与对新“常态”的探索
神经科学 NEUROSCIENCE
深脑刺激器的植入能让抑郁症患者重获新生？
Andy Ridgway
SARAH SCOLES | PACIFIC STANDARD
2006年，墨菲饱受她自称是“灵魂的败血症”的抑郁症折磨，她患的抑郁症不仅难以治愈，而且让她越来越虚弱。她已经两年都没有开口说过话了，感受不到任何东西，也不怎么吃饭。她想就此一了百了。
常规疗法毫无帮助，所以当她听到波士顿麻省总医院的医生们开发出一种还处于试验阶段的治疗方式时，她毫不犹豫地答应了，这是一种通过永久植入脑中的电极来治疗重度抑郁症的方法。不过整个手术过程对她来说好像没什么大不了。“我甚至都没有看手术同意书就答应了，”墨菲说，“我毫不在乎。” 墨菲认为这是她最后一试，在手术的时候，她甚至一度希望医生出现致命的失误，这样她能就此一了百了了。
在几个月后的6月6日，躺在麻省总医院神经外科手术室的墨菲，几乎好几天没怎么进食。为了手术准备，被剃光了头发的她看起来毫无生机、形如枯槁。一个闪亮的花生形状的CT扫描仪包着她的脑袋。
医生们首先在她的颅骨上钻开了两个硬币大小的开口，然后小心地把铅笔芯一般粗细的电极放入大脑皮层一块叫做内囊的区域。当电极一放好，医生们便开始让墨菲在颅骨仍旧打开的状态下与电脑的情景模拟系统进行互动。在手术前，医生们便已经使用了CT扫描和电脑导航系统（一种用于大脑手术的GPS）绘制了她的大脑，确定了要放入电极的具体位置。
医生们把一个四方外置硬盘一样的电脉冲发生器缝进墨菲的胸腔，而这个电脉冲发生器和放进了大脑中的电极，能刺激墨菲大脑中负责调控抑郁的脑区。这一装置被称为深脑刺激器（以下简称DBS），用来调节神经活动使大脑功能正常化。一根电脉冲发生器中的导线带着电流一直蜿蜒而上，通过电极将电流传导至大脑。
医生们一安装了电极，就把它们接通了电源。
这一刻，墨菲震惊了。一阵暖流涌动全身，任何东西都更明亮，更清楚。然而所有的感觉瞬间都消失——医生们切断了电流，这样他们才能完成电路的安装和颅骨的缝合，并把脉冲发生器永久地放在她的胸腔里。
手术以后，墨菲休养了几天医生们便将送她回家去了。医生说，在重新开启她的装置之前需要好好休养三个星期。回到家，墨菲又回到了那抑郁的灰色世界里，但是她仍能记得之前那温暖、明亮和清晰的感觉，她希望这种感觉能一直存在下去。
现代意义上的深脑刺激最早使用于1987年。十年之后，美国食品与药物管理局（以下简称FDA）批准使用DBS治疗神经病学障碍，如必要的肿瘤和帕金森病肿瘤。没过多久，FDA 又先后批准使用这种技术治疗帕金森综合症（2002年）、肌张力障碍（2003年）和强迫症（2009年）。但是FDA一直都没有批准用它来治疗抑郁症。
尝试使用DBS进行抑郁症的治疗开始于2005年。在位于乔佐治亚州首府亚特兰大的埃默里大学里，神经学家海伦发现，大脑皮层的25区在治疗难治性抑郁症时活动异常，于是在一个有限的试验中，海伦对6个患者的脑25区进行了刺激，发现有四个患者的抑郁症获得了改善。
海伦还记得第一个病人是个护士，她用为科学事业做贡献的心态把这一次临床实验当做自己能变好的最后一根稻草。当医生刺激了她脑中的第25区之后，她一直以来都有的空虚和虚无感消失了——感觉的消失消失了。海伦在后续的研究中，都不断发现类似的情况，而麻省总院的医生们也见到过，其中一个病人突然讲起了笑话，而另一个病人十年以来第一次开怀大笑——这一切都表明这些受过治疗的患者们最后都能重新回到家庭、事业、假期之中，还甚至能从中获得乐趣。海伦说：“他们的大脑不再把他们囚禁起来了。”
在家休养完之后，医生重新为墨菲的装置通上了电。一开始，完全没有她第一次在医院中感受到的强烈体验，甚至可以说一点变化都没有，长期抑郁的她甚至已经感受不到失望了。但是过了几个月，她渐渐开始察觉到了变化。所有针对抑郁症的治疗，包括药物和精神疗法，似乎都需要数个月的时间才能见效，而这其中的科学解释仍是个迷。
当墨菲的装置开始工作以后，她能重新开始做的事情还不多，比如说话。她的声音，由于长时间没有说话，轻柔地像小动物发出来的一样。不过，墨菲开始遛起狗来，她说，“我好像又找回了自我。”
同样的事情也发生在约翰（化名）身上。如今56岁的他，在少年时期就患有强迫症和抑郁症，而且曾经住过七八次医院。他试过许多治疗方法，包括药物治疗、电休克治疗，甚至包括迷走神经刺激器的移植（这个装置能刺激12对脑神经中的迷走神经）。有的时候，这些治疗在开始的一段时间内还是挺管用的，但是最后都回到了原点。于是，在2006年，他听说一小时车程以外的麻省总院的深脑刺激小组正在进行强迫症的临床试验。虽然约翰由于并发的抑郁症不符合试验的条件，不过最后他还是愿意自费进行移植。这个要花费20万美元的手术不在保险范围之内，但是他所在的一个大型制造业公司慷慨地支付了这笔费用。
治疗效果完全值得这价钱。当医生们为他的装置接上电流，他感觉重获新生。约翰说，这种状态的瞬间转变让他感觉太奇异了，就像是过去数十年里不停把他困在原地拽着他的锁链消失殆尽。约翰还说：“我只希望这项技术能早三、四十年开发，这样我就能有完全不一样的人生了。”而约翰的妻子认为，如果真的如此，他们两个都能被拯救，“深脑刺激让我们两个人都重获了新生。”
这些成功的故事让人感动，但是深脑刺激对于抑郁症来说，并不总是有效。事实上，它大规模的失败率已经让至少两个临床试验被迫停止，这其中包括2013年圣犹达医疗中心监管的25区大脑神经调制试验。一份中期研究分析表明，临床试验的成功率最高只有17.2%。不过，新的研究项目正在进行之中，其中一些项目由奥巴马政府的“大脑计划”资助，数百万美元已经被用于研究如何获得大脑在正常和病理下的功能的实时监测。美国国立卫生院（NIH）以及国防高级研究计划局（以下简称DARPA）已经用其中一部分资金资助DBS项目。
DARPA对深脑刺激的过程特别感兴趣，因为军队对情绪障碍的治疗有着既得利益。从战场上回来的士兵们大多患有创伤后应激障碍或抑郁症，所以DARPA的科学家想知道如何使用“大脑计划”的资金来帮助这些老兵。于是，DAPRA于2013年秋季正式宣布了一个项目，旨在发展“使用可移植的闭合环路诊断与治疗系统来治疗、甚至治愈神经心理疾病”，DARPA称这样的疗法为基于系统神经技术的新兴疗法（SUBNETS），并向外界征求计划书来发展这项计划。预期的设备能实时监控大脑活动，并自动地用电流反馈调节大脑活动，而不是像墨菲和约翰使用的装置那样只能不断刺激某一特定的位点。
对计划书的呼吁很快吸引了麻省总院的三位研究员：精神病专家达林·多葛迪（Darin Dougherty），神经外科医生艾玛·艾坎达（Emad Eskandar），以及神经工程师阿里·卫哲（Alik Widge）。他们团队在2006年成功设计并为墨菲植入装置。他们发现自己是DARPA提供预算的最佳人选，因为他们有神经科学的专业知识，外科手术的经验，以及专业的技术诀窍，来开发这项DARPA期望的技术，以及他们原始装置的下一代版本。不仅如此，能设计并建造这个装置的高科技工程研究实验室——德雷珀实验室，就与他们隔查尔斯江相望。
于是，这支麻省总院的团队来到德雷珀总部，商议一同解决DARPA提出的难题。德雷珀同意了这项合作，于是一拍即合的两支队伍开始正式起草计划书，并在当年的年底将其上交DARPA。在随后的三月，他们接到了好消息：DARPA十分喜欢他们的方法，并颁发给他们3千万美元的奖金。
在赢得奖金以后，艾坎达三人找到了一些他们能找到的最普通的人，普通得没有任何精神或情绪障碍的症状。“我们让他们做完了我们能找到的每一个心理访谈以及症状访谈，他们都说：‘没事，我很好，感觉好极了。’” 卫哲说。
团队找到了36名这样的普通人，然后让他们进行另一组测试，以了解他们在不同情境下的反应，比如正常思考的灵活性是怎样的？一个正常人的情绪变化范围是怎样的？以及正常人接近思考与避免思考之间的平衡在哪里？理论上，一个心智完全健康的人的情绪会位于这三个问题所涉及到的区域的中央。然而有些像逻辑上的恒真式（命题逻辑上，如某式为一连串命题变项的组合，将每个命题变项分别代入真、假，运算结果总是为真，则该式为一恒真式）一样，这个团队基于这36个正常人的反应，用大脑活动来定义和规范什么是“正常”。
在另一方面，为了确定机能失调，他们找到癫痫患者 ，因为他们总是伴随着情绪障碍。这些患者每天大部分时间都在病床上无所事事，一动不动地看着日间电视节目，所以当医院里的癫痫专家走进病房里，说：“你们想和计算机来赌一把吗？”（隔了一会儿再说“顺便同时测量一下你们的大脑活动”），他们大部分都是愿意的。
研究人员理想中的系统能时刻记录大脑的活动，察觉到一个症状何时以及如何产生，并在适当的时机和地点与杂乱的思想进行斗争，然后实时地让大脑回到正常的状态中。
医生们让癫痫患者重复那36个 “超乎正常”的正常人完成过的测试，并记录他们的脑部反应区域，及其反应强度的不同。“过度的情绪”与“合适的情绪反应”如何不同？哪些区域更活跃，哪些更迟钝？现在，整个团队正处于这堆庞大数据的收集以及运算之中。他们希望找到让大脑从过反应或者弱反应回到三个区间的正常范围的方法。通过移植新的仪器，举个例子，如果某一患者情绪化的程度超过了两个指标，那么医生们要能发现这个问题，然后通过装置来刺激大脑回到正常的范围之内。团队发表于2017年1月份的《实验神经学》（Experimental Neurology）杂志的前期结果表明，医生能够识别、并调控大脑的情绪网络。这份初步研究同时也特别指出大脑前额叶皮层、扣带皮层、脑岛以及杏仁体在调控情绪上具有联系。
多葛迪等人确信，通过这样的知识，他们可以创造出一种能治疗其他治疗都不管用的精神疾病的移植物。而这其中的关键，他们认为，是设计一种聪明的、可以自我调节的系统，而这也正是DARPA所需要的。他们理想的系统能时刻记录大脑的活动，察觉到一个症状何时以及如何产生，并在适当的时机和地点与杂乱的思想进行斗争，然后实时地让大脑回到正常的状态中。
但是，要制造这样一个装置，我们需要明白每一个症状的神经特征，而这也是众多科学家们正在做的事情。以重型抑郁障碍为例，它的症状十分复杂、难以预测，而且许多精神障碍都没有特定的一些症状。“你的睡眠增加了、或减少了，食欲增加、或者食欲减少，”卫哲说，“你可能总感觉难受想哭，或者你可能情绪上毫无波澜，然后世界感觉起来灰蒙蒙的或者什么也感受不到。”这些不同的表述都与不同的大脑活动以及不同的熄火通路有关，而后者的不同又都会导致完全不一样的症状。或许这也是为什么深脑刺激还没有完全的成功吧，它只能刺激像大脑25区这样的一个单独的位点，而且也不能完全动态地代替多个神经通路与其之间的交互作用。
当然，在研究中，还隐藏着更大的问题：是谁决定了设备的管理应该如何？以及什么才是真正的“正常”？我们真的想要通过刺激大脑来还原、达到或者强化所谓的正常吗？这些问题就好像精神医师和患者们需要面对的道德困境，而且是以永久植入的形式时刻提醒着。就好像——“我的感觉，有多少是我自己，又有多少，是我植入的电极呢？”
卫哲记得在麻省总院的有这样一个病人，在电极的某一个特定的刺激水平下，她就会开始对卫哲说的任何东西都开怀大笑。她的丈夫指出了这点。
她说：“他是个风趣的人呢。”
“一分钟以前你还说他就是个完全无趣的人呢。”丈夫说。
“可能他换了话题吧。”
卫哲没有改变，而且他也并不风趣。只是电极的设置水平太高了，让这个患者太过愉快，但同时，她还马上狡辩称她感到愉快是对外界环境改变的正常反应。
Taylor Le
一项2001年的电刺激缓和帕金森综合征症状的研究中，研究人员发现过度的刺激会导致“有趣的联想，引起有传染性的大笑以及愉悦感”。如果你能让一个人笑，那么你大概也能让他愤怒或者残暴——或是其他的任何事情。类似的治疗还有像轻度躁狂、带有短暂自杀倾向的抑郁症、情绪恶化以及伴有精神病症状的躁狂发作等副作用。
现在想象一下，如果以这些改变作为目的，而不是将其作为治疗的副产品。鉴于深脑刺激项目的主要资金来源是DARPA，进一步推敲，就会担忧其实在众多组织中，军队最有可能会滥用这种力量。如果一个装置可以检测并压制悲伤的感觉，同时用愉悦感来代替，那么未来的某一天它肯定也可以代替其他的感受。比如说，军队就可能把在士兵的脑中植入这个装置，让他们变得不正常，然后在战场上，他们就能变得异常无所畏惧而且骁勇好战。
美国的一些政府机构就曾被怀疑过实施精神控制实验，比如让不知情的精神错乱的民众摄入LSD；或者是对超过1400名患有精神疾病的二战老兵实施前额叶切除术。然而宾夕法尼亚大学的生物伦理学家乔纳森·莫雷诺（Jonathan Moreno）反驳道，在实际操作中，我们离需要担心深脑刺激的这天还很遥远。
莫雷诺写过一本关于军事与脑科学相互影响的书：《头脑战争：二十一世纪的脑科学与军事》（Mind Wars: Brain Science and the Military in the 21st Century）。他指出，大脑手术就是大脑手术——非常的昂贵而且复杂，不是哪里都能操作的。“ 你必须要时刻问自己，‘我的目标是什么，以及我怎么才能用最安全、最有效的方式来达到目标？’”他说，“至于放在脑子里的装置，必须时时刻刻按照正确的方式工作，并且必须在这个区域内保持下去。换了是你，肯定不会这样做。”传统的训练是一个更好的选择。
DARPA参与到深脑刺激的一开始，就引入一个独立的“伦理、法律与社会影响专家小组”，后者时刻将工作进展反馈给DARPA。根据美国国防部的信息，这个专家小组包括“学术界、医学伦理家以及临床和科研科学家”。
科学家们曾经有过一段对自己的科研成果带来的影响没有再三思虑的历史。最初研究核裂变的科学家们的目的并非是用这种技术来制造核弹投放在日本。研究出生长素的科学家也没有料到把它用在落叶剂里会导致越南人的先天缺陷。科学家们能够看见——或都说更愿意去看见——研究成果的好的一面而不是潜在的坏处，尤其是在他们的成果平民化以后。“我们以许多不同的目的了解关于身体的知识，”莫雷诺说，“神经科学在很大程度上是一把双刃剑。我们学会用来治疗病人的知识同样也可以用来伤害其他人。”
即便如此，麻省总院相信深脑刺激利大于弊。“一个更值得我们关注的问题是，”艾坎达说，“如果我们不把这项技术提供给那些确实在深深受苦的患者，是不是会不道德。”
他们承认自己的成果确实有强大的力量，但同时，他们也知道自己和医生一样有巨大的责任。“除去DARPA不谈，我们知道精神病学史上还有大量不光彩的神经外科手术，”艾坎达说道，“对我们来说，不去重蹈覆辙绝对是重要的，绝不能像过去一样强行违背人们的意愿治疗他们，或者不记录我们的所做所为。所以，我们一定谨记、切记。”
2016年，卫哲、多葛迪及其同事在《脑机接口》（Brain-Computer Interfaces）期刊上发表了一篇论文，探讨对于伦理问题的担忧。文章以接受深脑刺激的患者为例，探究了类似“仪器是否能让他们感觉更像自己”以及“装置如何影响他们的人际关系”。尽管有些被试认为，自我调节装置能让真实的自我人格展现出来，但其他被试仍担忧这些装置会创造出虚假的情感。不过，大部分人还是愿意承担患上“情感迟钝”的风险来冒险，试图让自己好过一些。不过，一个更大的担忧是，“治疗可能会恶化被试的感受，因为当其家人或者其他人指出他们情绪的不当是深脑刺激装置造成的时候，他们会开始自责或者责怪装置的功能”。所以这几位研究人员建议对患者及其家属和监护人员进行更好的教育。
“我们并不想让人们精神过度愉快或者狂躁，”艾坎达说，“快乐的事情应当让他们感到开心，而悲伤的事情就应该让他们悲伤。我们希望让患者处于快乐与悲伤的中央，这样他们就能有一个正常的情绪区间。”
在麻省总院深脑刺激手术的准备阶段，医生们会努力确保患者是适合做手术的，而且患者也清楚将要面对的是什么。每一个希望参与到这项计划的患者都要经过大量文书的审核。然后由一位神经外科委员会的成员批阅这堆文书然后呈递给其他委员，后者进一步探讨手术对每位患者来说究竟有没有作用。“我们不会马上告诉他们是否合适。”多葛迪说，尽管一般情况下他们都会向病人询问更多的信息。之后，每个候选人都要来到现场，与精神病专家、神经学家以及神经外科医生见一见。多葛迪说：“有大量的审查要进行。”
对于患者来说，只有少于一半的人能成功获得手术的机会。对于要做手术的患者，他们需要签署知情同意书——为了让他们了解情况和同意，整个过程需要花费数个小时——医生们会让他们在房间里观看“知情显示器”上的视频然后独立做出决定。艾坎达说： “他们必须要了解并同意我们提供的东西都有什么，只有这样我们才不是强迫一个不想做手术或者对手术不理解的人去做手术。”
创造出异常正常、异常开心或者其他与“正常”毫不沾边的人类不是医生的目的。“我们并不想让人们精神过度愉快或者狂躁，”艾坎达说，“快乐的事情应当让他们感到开心，而悲伤的事情就应该让他们悲伤。我们希望让患者处于快乐与悲伤的中间，这样他们就能有一个正常的情绪区间。”
不过莫雷诺说，研究团队和DARPA获得的大脑工作的实时数据，以及如何通过这样的数据去创造不同状态的人类的知识，会独立于他们而存在于世。“所以，长期问题是，‘未来会有人学到大脑的知识然后利用它吗？”莫雷诺说，“答案，是肯定的”。
当你走进德雷珀研究室的时候，前台的接待员会查看你的身份证，然后确认你已经取得了参观许可。整个大厅都静悄悄的，人们或在桌上打字，或在用3D打印机，或是在工业大门后做着我们不知道的事情。乘电梯上楼，走过一个长长的走廊，你就会来到SUBNET的研究场所。在这里，研究人员不仅仅在研究深脑刺激的植入，而且还在开发能让截肢患者传导感觉到义肢的技术。一只从手腕处被切断的手掌，手心向上地放着，而另一只则对着电脑屏幕。一个全身的病人模型（实验室外叫做假人），穿着端庄的长袍，注视着整个实验室。工程师把他放在这里，然后把他和植入器联系起来当成是个提醒，提醒自己正在研究的是给人类用的装置，而不仅仅是一个装置。
在一个附近的工作台上的游客展示柜中， DARPA资助的深脑刺激器的早期模型与现在的模型放在了一起。在项目伊始，神经信号的实时处理以及后续的调整过程需要一个计算机大小的枢纽来完成，但这对于想要有正常生活的人类来说太不现实了。于是团队缩小了尺寸，终于得到了现在的版本，包括了电池、硬件以及用来自我调节的软件，但是却像钱包一般大小和形状，有5根柔软的电线从盒子里蜿蜒而出，连着卫星节点。德雷珀的项目经理菲利普·帕克斯（Philip Parks）称，每个卫星节点能“提供双向的信号交流”，在记录大脑活动的同时，传递必要的电刺激。
在卫星节点的尾部，连着5个电极。这五个电极最后会放在大脑中五个大脑位点，而这些位点都是医生们根据患者自身情况为病人们量身选择的。在大脑计划前期完成的版本（也即是墨菲在麻省总院安装的那款）只有一个这样的电极，意味着它只能够连续刺激一个区域。不过，新的电极还能监测大脑的活动，把状态实时传回控制中枢，然后中枢系统能指导电极适时、适度、适处地刺激大脑，精确地将大脑调节回正常的状态。对墨菲来说，控制中枢是放在胸腔里的，而最终版本的控制中枢要小得多，能直接放在颅骨之内。
不过我们还没到那一步，现在我们只有一个植入器的模型机，而且还没有开始临床试验。今年，医生们希望能开始初版设备的离体试验，就只是把中枢系统短暂地与已经植入到患者脑中的电极相连，确保信号能正常地被记录下来。
就在不久之前，墨菲和其他几位深脑刺激的植入者聚集在麻省总院，告诉科研人员他们对深脑刺激下一步研究方向的想法。墨菲知道，他们每一个人，都曾经触碰过那无尽的虚无又重新回到人世间，他们如今在脑中都有着同样的装置在颤动着。
研究者们把他们脑中装置的新版的图片给他们传阅，差别显而易见。他们看着新的装置，心情就好像捧着一个崭新的iPad，但是却不得不面对家里已经放了10年的戴尔电脑。“我觉得自己好过时。”墨菲对这完全不同了的改变有感而发，“这实在太有趣了。”
不过她并不想要这更好的版本，因为她现在的装置还能用，她说：“我喜欢现在的设置，虽然这样说听起来挺奇怪，但我确实这么觉得。”
Sarah Scoles
自由科学作家，《连线》杂志撰稿人，现居美国丹佛。曾任《天文学》杂志副主编。著有《接触》（Making Contact）。
翻译：何宗霖 校对：雷胜 编辑：EON
原文：Brain-alerting Science
And The Search For A New Normal
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