新鲜热评 | 2016年诺奖生理学或医学奖得主：大隅良典的细胞自噬

今年的诺贝尔生理学或医学奖表彰的成就是发现并阐释了细胞自噬的机理，而细胞自噬过程是细胞成分降解和回收利用的基础。 

2016年诺贝尔奖被颁发给日本科学家大隅良典，以奖励他在阐明细胞自噬的分子机制和生理功能上的开拓性研究。

新鲜热评仇子龙（中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所任研究员，课题组长）：有点意外，几年以前有人预测过，但能不能这么快就得奖确实有疑问。日本友人们对诺贝尔奖的态度是非常痴迷的，他们甚至会花巨资支持顶尖科学家专门去为了诺贝尔奖做研究。但是其实日本在生命科学领域的发展是非常高速稳定的，我自己非常钦佩。关于自噬是细胞内非常重要的一个生理过程，和大脑发育，神经退行性疾病，癌症都是有非常密切关系的。但这整个领域的研究还处在比较不成熟的阶段，目前很多细节的生理生命的过程还不是很清楚，但发展非常快。本次颁奖再次说明很多诺贝尔奖的发现是从枯燥的基础科学中发现的，获奖的那些科学家在做出诺奖发现之前绝没有想到即将做出震惊世界的发现，这也许就是基础科研的魅力吧。

王永亭（上海交通大学生物医学工程学院教授，主要进行脑损伤修复相关的研究）：自噬研究还是比较热门的，如果去看自然基金支持的研究项目和自噬有关的项目还是很多的。在基础研究上，自噬也不是很陌生的概念，只是没有想到这么快就会获奖，说明诺奖还是比较重视基础研究的。这几年的自噬相关文章也是指数增长。

卢大儒（复旦大学生命科学院教授，主要从事医学分子遗传学研究）：没有想到！自噬！自噬是很重要的，也应该的，不算太意外。我之前预测的是基因编辑，不过不急，基因编辑也可能发给诺奖化学奖啊！

吴舟桥（MD PhD，北京大学肿瘤医院胃肠外科医师，科学松鼠会成员）：今年的诺奖跟先前大家根据引文奖所作预测不同。一些热门研究大家都很关注，但可能还需要更长时间来证明它们对于科学的深远影响。与之相比，获奖研究已经有更长时间的沉淀，相关研究也成指数级增长。尽管和去年的诺奖相比实践影响暂时没那么大，但随着进一步研究深入开展，相信也会在不久的将来能够改变我们临床实践。

热评来自科学人诺贝尔奖沙龙直播间

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自噬（autophagy）一词来自希腊单词auto-，意思是“自己的”，以及phagein，意思是“吃”。所以，细胞自噬的意思就是“吃掉自己”。这一概念最早提出于20世纪60年代，当时研究者们首次观察到，细胞会胞内成分包裹在膜中形成囊状结构，并运输到一个负责回收利用的小隔间（名叫“溶酶体”）里，从而降解这些成分。研究这种现象困难重重，人们对其一直所知甚少，直到20世纪90年代早期，大隅良典做了一系列精妙的实验。在实验中，他利用面包酵母定位了细胞自噬的关键基因。之后，他进一步阐释了酵母细胞自噬背后的机理，并证明人类细胞也遵循类似的巧妙机制。

大隅良典的发现是人类理解细胞如何循环利用自身物质的典范。他的发现为理解诸多生化过程——例如适应饥饿以及对感染的免疫应答——中细胞自噬的重要性打开了一扇窗。细胞自噬基因突变会导致疾病，在严重的疾病包括癌症以及神经系统疾病中都包含了细胞自噬过程。

降解：所有活细胞的核心功能之一

20世纪50年代中期，科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”（这种隔间的学名是细胞器），包含消化蛋白质，碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”，相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）在1974年因为溶酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖。60年代的新观察表明，在溶酶体内部有时可以找到大量的细胞内部物质，乃至整个的细胞器。因此，细胞似乎有将大量的物质传输进溶酶体的策略。进一步的生化和显微分析发现，有一种新型的囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解（下图）。发现溶酶体的科学家迪夫，创造了自噬（auotophagy）这个词来描述这一过程。这种新的囊泡被命名为自噬体。

我们的细胞有不同的细胞“小隔间”，承担不同的作用。溶酶体就是这样一种隔间，里面有用于消化细胞内容物的消化酶。人们在细胞内又观察到了一种新型的囊泡，叫做自噬体。自噬体形成的时候，逐渐吞没细胞内容物，例如受损的蛋白质和细胞器；然后它与溶酶体相融，其中的内容被降解成更小的物质成分。这一过程为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。

所谓自噬（Autophagy）作用，是指细胞在应对短暂的生存压力时，可以通过降解自身的非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。

在20世纪70年代和80年代，研究人员集中研究阐明用于降解蛋白质的另一个系统，即“蛋白酶体”。在这一研究领域，阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和欧文·罗斯（Irwin Rose）因为“泛素介导的蛋白质降解的发现”被授予2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体降解蛋白质的效率很高，一个个单个降解蛋白质，但这个机制没有解释细胞是怎么解决更大的蛋白质复合物以及破旧的细胞器的。自噬过程可以提供这个答案吗？如果可以的话，其中的机制又是什么样的呢？

一项突破性的实验

大隅良典曾经活跃于多个研究领域，但自从1988年建立了自己的实验室之后，他就主要研究蛋白质在液泡中降解的过程。液泡也是一种细胞器，它在酵母中的地位和人体中溶酶体的地位类似。酵母细胞相对更容易进行研究，因而常被用作人类细胞的模型；寻那些在复杂细胞通路中发挥重要作用的基因时，酵母特别有用。但大隅面临着一个重大挑战：酵母细胞很小，在显微镜下不容易看清它的内部结构，因此他起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。大隅推论，如果他能在自噬行为发生的时候阻断液泡中蛋白质分解的过程，那么自噬体将在液泡中累积，从而在显微镜下可见。因此，他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母细胞，并通过使细胞饥饿激发自噬。实验结果非常惊人！几个小时内，液泡中就充满了细小的、未被降解的囊泡（见下图），这些囊泡就是自噬体。大隅的实验证明酵母细胞中也存在自噬现象，然而更重要的是，他发现了一种方法，能够识别和鉴定涉及这些过程的关键基因。这是一项重大的突破，大隅在1992年发表了实验结果。

在酵母细胞中（左图），有一个大型结构叫做液泡，对应哺乳动物细胞中的溶酶体。大隅培养出缺乏液泡降解酶的酵母，当这些酵母细胞饥饿的时候，自噬体就会在液泡中迅速累积（中图）。他的实验证明了自噬现象也存在于酵母细胞中。接下来，大隅研究了上千种酵母细胞的突变型（右图），识别出15种和自噬有关的关键基因。

发现自噬基因

大隅良典接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时，它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活，那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中，然后诱导自噬过程。

他的策略奏效了！在他发现酵母自噬一年内，大隅良典就鉴定出了第一批对自噬至关重要的基因。在接下来的众多巧妙研究中，他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。

结果显示，自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。

自噬：我们细胞中至关重要的机制

在识别出酵母自噬的机制之后，依然还有一个关键问题。其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？很快人们发现，我们细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬所必需的研究工具。 

由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供材料来更新细胞部件，因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。

遭到扰乱的自噬过程与帕金森氏病、2型糖尿病和老年人体内其他疾病都有所关联。自噬基因的突变可以导致遗传病。自噬机制受到的扰乱还与癌症有关。目前人们正在进行紧张的研究以开发药物，能够在各种疾病中影响自噬机制。 

人们知道自噬机制的存在已经50年，但是它在生理学和医学中的核心重要性只有在大隅良典20世纪90年代开拓性的研究之后才被人们广泛意识到。因为他的发现，他获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。

2016年诺贝尔奖生理学或医学奖得主大隅良典

大隅良典，1945年生于日本福冈县，1974年获东京大学博士学位。在美国纽约洛克菲勒大学度过三年之后，他回到东京大学，并于1988年建立了自己的研究团队。自2009年至今担任东京工业大学教授。

 2016诺贝尔奖科学人陪你边看边评
4号17：00物理学奖5号17：00化学奖
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沙龙嘉宾

4号，物理学奖17：00开始
王青
清华大学物理系高能物理核物理研究所所长，《物理与工程》杂志主编张双南
中国科学院高能物理所研究员，中国科学院粒子天体物理重点实验室主任李淼
中山大学天文与空间科学研究院院长陈刚
中国科学院高能物理所副所长韩涛
匹斯堡大学物理天文学教授
5号，化学奖17：00开始
马明明
中国科学技术大学化学系教授，主要从事超分子化学和有机功能材料的研究。魏飞
清华大学化学工程系教授，主要研究领域为气固多相反应及纳米材料制备，清洁能源化工工艺及其工程化。白鸟
天津理工大学环境学院副教授，科学松鼠会成员仇子龙
中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所任研究员，课题组长王永亭
上海交通大学生物医学工程学院教授，主要进行脑损伤修复相关的研究孔学谦
  ”国家青年千人计划“ 特聘研究员、博导、浙江大学化学系，主要研究核磁共振技术在化学和材料领域的应用。
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