拿着地图还路痴，你脑子里这条神经可能得再开发一下！
我们如何得知自己所处的精确位置？为什么我们能够准确地从一个地点到达另一个地点？我们的大脑怎样学习并记忆所需的路线信息？这些问题的答案还要从2014年的诺贝尔生理学与医学奖说起。当年的奖项颁给了三位神经生理学家—— 约翰·奥基弗（John O`keefe）、梅-布里特·莫泽（May-Britt Moser））和爱德华·莫泽（Edvard Moser），以表彰他们在发现大脑中的定位系统方面所做的贡献。
图1，关于学习和记忆，大脑中还隐藏着有很多未解的秘密。图片来源：123RF
大脑中的这套“内置GPS”系统由位于内嗅皮层（Entorhinal cortex, EC）的网格细胞（grid cell），位于海马（Hippocampus）的位置细胞（place cell），以及附近的一些其他功能细胞构成。这套系统的作用，是确定身体的空间位置，并使我们能够利用这些信息，在复杂的环境中准确地规划路线，进行导航。当动物或人类进入某一个新环境后，这套系统便会不断地重复学习和记忆的过程，持续更新和巩固对于新环境空间信息的了解与掌控。
诺奖解决了前两个问题，然而我们的大脑怎样学习并记忆信息还是个谜团。绝大多数科学家认为大脑中的海马系统和相关皮质对于空间导航、学习以及记忆的形成非常重要。如果对海马造成直接损伤，或者破坏海马与相关大脑皮层（例如内嗅皮层）之间的输入-输出的联系，将会造成很严重的学习记忆障碍。
根据细胞形态及皮质发育的差异，海马被分为CA1、CA2、CA3、CA4四个扇形区。来自多个感觉器官的信息经过一系列脑区的初步加工后，主要通过内嗅皮层传递到海马进行更进一步的加工与存储。以往的研究显示，内嗅皮层与海马之间的信息交换主要通过一长一短两条通路完成。长的叫做非直接突触传入通路（简称“长程间接通路”），信息的传递路径为：内嗅皮层结构中的第二层→海马齿状回→CA3→CA1；短的叫做直接突触传入通路（简称“短程直接通路”），信息直接从内嗅皮层结构中的第三层传递到海马CA1。 长程间接通路在学习与记忆的过程中十分重要。大量实验研究也已经揭示了长程间接通路神经元之间的突触分布状况。但人们对短程直接通路的功能角色与突触连接图谱却知之甚少。研究者在尝试理解内嗅皮层的作用时发现，内嗅皮层中的不同区域所加工的内容存在着很大的差别。内嗅皮层区域的内侧（MEC）所包含的神经细胞会对与空间信息比较敏感，而内嗅皮层外层区域外侧（LEC）的神经细胞则会对非空间信息（气味、颜色等）比较敏感。可是，内、外侧的内嗅皮层神经细胞，在短程直接通路中的突触连接，以及参与学习记忆功能的机理等方面是否存在显著的差别，还没有明确的结论。
图2，内外侧内嗅皮层与海马之间的连接示意图（长程通路、短程通路）。图片来源：作者改编自Guilherme Neves etal., 2012
最近，北京师范大学脑与认知科学研究院、认知神经科学与学习国家重点实验室的章晓辉研究团队在《自然·神经科学》杂志上发表的一篇封面文章，从细胞组成、突触连接、神经元电活动和学习行为四个层面，给出了一些明确的结论。
研究团队在海马区域记录到354个神经细胞，并对其进行了神经形态学重构。结果发现，海马的CA1的背侧区域内确实存在不同形态的神经细胞群体。这与前人的研究结果相吻合——根据对神经元外观形态上的不同，海马区域内的神经细胞群体可以分成两类：一类是简单锥体细胞，另一类是复杂锥体细胞。
进一步的研究发现，海马CA1区域中的这两种锥体细胞在短程直接通路中，与内、外侧内嗅皮层神经细胞的突触连接也存在着显著的差别——简单锥体细胞只能与内侧的内嗅皮层（MEC）神经细胞形成直连接，而复杂锥体细胞既可以与内侧的内嗅皮层（MEC）神经细胞形成连接，也可以与外侧的内嗅皮层（LEC）神经细胞形成连接。换言之，海马CA1背侧区域的复杂锥体细胞可以接受两类信息（空间信息、非空间信息）的输入，而简单锥体细胞很有可能只接受空间信息的输入。可以这么理解：当人身处花园的时候，CA1背侧区域的复杂锥体细胞既知道人在花园里这个位置，还知道花园里的花香；而简单锥体细胞很可能就只知道人在花园里而已。
图3，简单细胞与复杂细胞在通路中的连接分布示意图。图片来源：章晓辉团队
为了能够弄清短程直接通路中，内外侧内嗅皮层神经细胞在关联学习行为中的作用，找到大脑中神经通路与行为之间的因果联系，研究者对实验用的小鼠使用了光遗传学（Optogenetics）技术。光遗传学是一项神经调控技术。通过这个技术，研究人员可以用基因工程的手段让神经细胞产生视蛋白，然后就可以用光来操作神经细胞的活动特性。打个比方，假设我们大脑中的某一个特定的部分负责控制人的睡眠，那么我们就可以利用光学遗传技术对这个特定的部位进行控制，实现类似于“用蓝光照就睡不着觉；用红光照立马就睡着”的效果。是不是很炫酷！
章晓辉团队通过光学遗传技术有选择性地分别抑制了外侧内嗅皮层（3层）→海马的CA1的背侧区，内侧内嗅皮层（3层）→海马的CA1的背侧区，以及内嗅皮层2层→海马齿状回（长程间接通路）三种神经环路的活动（参见图2）。实验结果发现，只有抑制外侧内嗅皮层（3层）→海马的CA1的背侧区这一短程连接通路的神经活动才能显著地影响动物的学习行为。既然这一短程连接通路能够参与学习行为，那在学习的过程中，海马的CA1背侧区的锥体细胞又会发生怎样的变化呢？为了回答这个问题，研究团队又利用载体光电极神经，记录了学习过程中，海马CA1背侧区的锥体细胞的放电活动。结果发现，相较于邻近的神经细胞而言，CA1区域的复杂锥体细胞对学习中的不同气味线索有更明显的偏好。这说明外侧内嗅皮层（3层）→海马的CA1的背侧区这一特异的神经通路与学习记忆之间可能存在着因果联系。同时，研究者也研究了正在探索“U”型迷宫的小鼠的电生理状况。研究表明，CA1这两类复杂和简单锥体细胞都可以是位置细胞，都可以编码相同量空间信息。这与在检测短程直接通路的连接图谱中所发现的CA1复杂和简单锥体细胞都接受内侧内嗅皮层的输入的结果一致。
图4，外侧内嗅皮层（3层）→海马的CA1的背侧区的光遗传学操作显著地影响小鼠学习行为。
由此，章晓辉团队详细地描绘了内、外侧内嗅皮层与海马CA1区的短程直接通路的突触连接图谱，并发现了“内嗅皮层外侧→海马CA1背侧区”这条短程直接通路参与嗅觉关联学习的证据。虽然，内嗅皮层与海马之间还许许多多其他直接或者间接的连接通路，科学家也还需要做更多的研究来了解这些连接通路，了解它们如何控制着学习与记忆的方方面面，但是，章晓辉团队的发现已经为解码学习与记忆背后的神经机制奠定了坚实的基础。科学家们也因此在揭开大脑的神秘面纱的道路上再次迈出了坚实的一步。
附录：
2014诺贝尔生理学与医学奖的主要核心内容
1971年，美国一位名叫约翰·奥基弗的神经生理学家为大脑的“GPS”系统提供了一个强有力的研究证据，他在大鼠脑内称作“海马”的区域内发现一类比较神奇的神经细胞，当大鼠位于房间的某一特定位置时，该区域内的某一部分的神经细胞总是处于激活状态，而当大鼠位于房间另外某一特定位置时，该区域内的另外一部分的神经细胞则总是处于激活状态，奥基弗把这样的一群细胞命名为“位置细胞”，在时隔30多年以后，挪威的莫泽夫妇在位于海马附近的内嗅皮层（EC）区域内发现了具备类似性质的“网格细胞”。位于内嗅皮层的网格细胞与位于海马的位置细胞以及附近区域的一些其他功能细胞构成了大脑的”GPS”系统。当人类或者动物到达某一新环境以后，总是在不断的重复进行学习与记忆的这一过程以达到对于新环境空间信息的维持和巩固。显然，大脑中的内嗅皮层与海马区域也会参与到学习与记忆过程中。
审稿人：章晓辉，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室教授
更多关于此方面类似研究的信息，请见http://brain.bnu.edu.cn/home/xhzhang/index.php
编辑：明天
排版：晓岚
题图来源：123RF
参考文献：
Neves,G., Cooke, S. F., & Bliss, T. V. (2008). Synaptic plasticity, memory andthe hippocampus: a neural network approach to causality. NatureReviews Neuroscience, 9(1), 65-75.
Li, Y., Xu, J., Liu, Y., Zhu, J., Liu, N., Zeng,W., ... & Li, X. (2017). A distinct entorhinalcortex to hippocampal CA1 direct circuit for olfactory associative learning. NatureNeuroscience.
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