《自然》：抑制毒瘾？“大”点更有效！

作者：Dex  夏厂长

编辑：明天

“圣战药丸”，或者，“圣战兴奋剂”，是西方媒体对酚乙茶碱和类似药物的代称^[2]。对大多数人而言，芬乙茶碱的名字或许比较陌生，但它与大名鼎鼎的安非他明和“冰毒”（即甲基苯丙胺）同属于苯丙胺类神经兴奋剂。

近年来，中东地区消费了全球三分之一的芬乙茶碱或类似的药物。据估计，在沙特阿拉伯12-22岁的各类嗑药青少年中，有约40 %对芬乙茶碱成瘾^{[3, 4]}。一方面，叙利亚的武装分子将制毒贩毒作为重要的资金来源，进一步提高了芬乙茶碱的产量和全球贸易^{[3, 5-9]}；另一方面，中东冲突地区的武装派别会使用安非他明、甲基苯丙胺和芬乙茶碱当作奖励来“提升士气”^[10-14]。这种合成、走私与滥用芬乙茶碱及其类似物的现象也被西方媒体冠以“药物恐怖主义”^{[10, 15]}。

从芬乙茶碱分子式可以看出，它的结构中一半是茶碱（类似咖啡因的物质），另一半就是安非他明。在药物化学中将芬乙茶碱这种“双料”结构的药物称为“孪药”。双料化合物芬乙茶碱的神经兴奋作用机制目前仍有争议。某些研究认为它能直接作用于不同的中枢神经系统靶点 （比如多巴胺转运体，腺苷受体等）；而有些研究认为，芬乙茶碱只是一种前体药物，进入体内后经过代谢才会产生多种具有活性的组分，分别发挥作用。

芬乙茶碱的分子式（中间一行）和它在体内的代谢途径，代谢物中包括安非他明和茶碱； 1-芬乙茶碱；2-安非他明；6-茶碱；8-FEN（半抗原）。图片来源：参考文献[1]

近日，来自美国的研究者设计并制造了一种针对芬乙茶碱及其类似物的疫苗，并在《自然》（Nature）杂志上发表了他们的研究成果^[1]。简单来说，这种疫苗的研究设计思路是——通过增加小分子神经兴奋剂的“块头”，来触发人体的自身免疫系统，识别这些增大了的小分子兴奋剂，并产生相应抗体。

那么，该如何增大小分子化合物的“块头”呢？一种常用办法是将小分子化合物与载体蛋白结合在一起，形成大分子复合物。在针对酚乙茶碱的研究中，小分子化合物是连接了戊二酸酐的芬乙茶碱（FEN），载体蛋白是悬浮在血淋巴内而不附着于细胞的血蓝蛋白（KLH），结合之后获得的就是FEN-KLH疫苗。

芬乙茶碱疫苗FEN-KLH的合成路径。图中1是芬乙茶碱， 8是FEN。图片来源：参考文献[1]

理论上，增大了“块头”的疫苗分子能触发免疫反应。免疫反应产生的特异性抗体再与药物分子结合，就能阻止药物进入中枢神经系统，进而产生中枢神经兴奋效果^[16]。研究者通过动物实验评估FEN-KLH疫苗的特征和作用效果，成功地在注射了疫苗的小鼠体内检测到疫苗产生的抗体。这些抗体能将大量的药物“抓住”，“留”在中枢神经系统之外，让这些药物无法在小鼠体内产生作用效果。^[1]

给实验小鼠注射FEN-KLH疫苗后，小鼠体内产生了特异的抗体，随后注射芬乙茶碱会被抗体结合，从而不能进入中枢神经系统发挥作用。制图：Dex

随后的一系列药效学体内实验结果证明，FEN-KLH疫苗在实验动物中能够明显减弱芬乙茶碱的作用效果。小鼠注射FEN-KLH疫苗后，产生的抗体可以有效结合随后注射的酚乙茶碱，削弱芬乙茶碱导致的兴奋活动状态以及兴奋过度的焦虑。^[1]

这种利用特定载体蛋白增大化学小分子“块头”制备而成的疫苗，还可以用来研究混合物（药物及其代谢产物）各种组分。这种方法被研究人员命名为“DISSECTIV”法。除了应用于动物体内实验，这种疫苗技术也可以用于其他成分组学的研究。比如，在天然产物化学研究中，可以运用DISSECTIV技术研究混合物中各组分的药效作用。这次对酚乙茶碱的实验结果就显示，芬乙茶碱产生的药效主要来自代谢产物安非他明，代谢产生的茶碱也有一定的协同作用，但作为母体的芬乙茶碱自身其实并不会直接对神经系统产生作用。^[1]

DISSECTIV法研究示意图，图中实线标识物表示已知的化学物质，虚线表示待考察的化学物质。分别使用特定的疫苗作用，来明确药理效应A-E的产生机制。药理效应A和B分别由两种已知的化学物质单独作用产生，效应C由两种化学物质共同作用产生，效应D由未知化学物质单独作用产生，效应E由一种已知化学物质和未知化学物质共同作用产生。图片来源：参考文献[1]

类似的方法和思路在其他毒品疫苗的研发实验中也出现过。比如，近年来在美国本土因为滥用造成极高死亡率的阿片类药物（例如海洛因、吗啡、杜冷丁……）。此前曾有报道称研究者同样使用KLH蛋白，设计制备了海洛因-KLH疫苗。实验发现，这些疫苗不仅在动物实验中成功减弱了海洛因药效，还不会影响正常的生理过程^[16]。

同时，疫苗不会像一些常规脱瘾药物那样在脱瘾治疗的过程当中增加大鼠自主服药的次数【注】。研究者推断，疫苗或许可以减少实验动物对药物的依赖，而这意味着疫苗可能能够“逆转”动物的成瘾^[16]。海洛因-KLH疫苗的研究者指出，目前此类疫苗在大鼠体内能够维持有效达2~3个月^[17]。换句话说，这类KLH疫苗具有应用潜力，或许可以用于成瘾者的治疗，预防毒品的传播。

由于KLH抗原蛋白尚未被允许用于临床人体实验，目前还难以预计其抗体产生的实际水平和持续时间，但此项研究给治疗成瘾性神经兴奋药物成瘾带来了一线曙光。

【注】一些常规的脱瘾药物（如美沙酮）的作用机理是以一种弱活性的物质去占据海洛因等物质的作用位点，减低或者阻止海洛因等毒品的作用。在使用大鼠进行实验时，因为毒品的作用被这些脱瘾药物抑制，为了达到和原来相同的效果，大鼠会成倍增加自主服用海洛因^[17]。做个粗暴的类比，这就有点像《暮光之城》中爱德华向贝拉解释吸血鬼对人类鲜血的渴望，“……我的家族选择捕猎动物去代替人类，但这就像是一个人藉由豆腐和豆奶而生活，这些食物不能充分满足饥渴的感觉，但大多数时候这让我们足以抵御诱惑。”^[18]实验中的大鼠只是没有抵御住诱惑而已。

作者名片

排版：晓岚

题图来源：123RF

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