错误的试验设计，葬送了多少自闭症药物？
作者：Rachel Zamzow
翻译：红猪
编辑：游识猷
泰勒·斯蒂文森的家人在说话时从不将他排除在外，但是他们也从不指望他会参与对话。即使他开口，也最多说出一些零碎的东西来，要么是木偶大鸟的半句台词，要么就完全是胡言乱语。
所以，有一天当泰勒开始用歌唱般的尖细嗓音表达自己的想法时，他的母亲黛比·斯蒂文森反而不知所措了。“我当时真的太震惊了。”她说。随即她就流下了喜悦的泪水。这一幕发生在2012年末，当时泰勒16岁。在之后的一年里，他那曾经潦草的回答发展成了三、五个单词的简单句子。像“我挺好，谢谢”之类的短句成了他经常挂在嘴上的话。
泰勒是一名脆性X综合征（fragile X syndrome）患者，这是一种遗传疾病，会造成终生智力缺陷。它的患者有三分之一还患有自闭症。泰勒并不属于这三分之一，但他的身上的确有一些和自闭症相似的症状，比如很难使用语言。起初，黛比不知道儿子的情况为什么会改善。或许是他新上的中学促使他好转？又或许是耗日持久的密集治疗终于见到了成效？
后来她开始猜想是儿子正在服用的一种新药起了作用：几个月前，泰勒参加了一种名叫“mavoglurant”的药物的临床试验，它由制药业巨头诺华公司生产，专门治疗脆性X综合征患者。黛比是在为非营利组织“脆性X研究基金会”（FRAXA Research Foundation）做志愿募款工作时听说这项试验的。由于目前还没有受到批准的药物能够治疗脆性X综合征，她替儿子报名参加了试验。
泰勒在2012年9月参加了这个为期12周的试验，开始每天服用两粒药——可能是mavoglurant，也可能是一种安慰剂，母亲黛比和几位研究者都不知道泰勒服用的是哪一样。一家人每月一次从居住地纽约飞到乔治亚州的亚特兰大，到38个药物试验点之一的埃默理大学去填写问卷，并接受行为学测试。
短短几个月内，黛比就注意到泰勒的行为出现了细微的变化：他懂得在需要帮助的时候开口了，他的焦虑也减轻了。当试验进入第二个较为长期的阶段，他和其他参与者要服用mavoglurant超过一年时，他的情况依然在继续好转。黛比开始相信，儿子的进步确实是药物的功劳。
但接着意外发生了：2014年2月，FRAXA志愿者的圈子里开始流传起了试验效果不佳的消息。几个月后，当黛比带着儿子到埃默里接受下一个疗程时，研究者告诉他们诺华要暂停试验了。“我当时惊讶得说不出话来。”黛比说，“我心想，就算只有四分之一的人看见了我儿子那种程度的进步，大家也肯定会批准这种药物的——因为我们已经没有别的希望了。”
当泰勒的药物用完之后，他的巨大进步开始消退。又过了短短几个月，他说出的句子再次缩成了零碎的单词，现在他对别人的提问大多不予理睬，就跟试验开始前一样。
看到儿子这样，黛比受的打击最大。她希望研究者好歹记录了泰勒的进步，但是后来她知道，这项试验在开始之前就注定要失败了。从一开始，它就埋下了两个深层缺陷：实验设计是错误的，对药效的评估也不充分。对2014年6月从FRAXA基金会那里听说试验失败的那些家庭而言，这个消息简直是晴天霹雳。“我简直吓坏了。”黛比说，“这种药物被叫停，只是因为它没有得到恰当的评估吗？”
试验人群不对，用来评估药物的量表也不对。图片来源：Vanessa McKeown / Spectrum
被叫停的药物们
原来，这项试验的失败并不是一个孤立事件。同样的问题困扰了三种最有希望治疗脆性X综合征的药物试验，包括罗氏制药和现已倒闭的海滨医疗公司（Seaside Therapeutics）在过去十年运营的两个项目。由于设计缺陷的阻碍，这些项目全都砸了锅。到2014年末，这三种药物全部从研究渠道中撤回。到了今天，已经没有什么药物被批准用来治疗脆性X综合征了。
自闭症也是如此。在试验中被证明有效的药物种类微乎其微，还有好几种因为试验设计不当而失败。只有两种，利培酮（risperidone）和阿立哌唑（aripiprazole）获得了美国食品药品监督局（FDA）批准治疗自闭症，而它们本来的作用是缓和易怒反应。还有少数几种药物是治疗多动症和癫痫的，而这两种疾病常和自闭症相伴。然而哪种药物也治不好自闭症的核心症状：社交障碍和重复性行为。
比如1998有过一份初步报告，指出肠胃激素分泌素（secretin）能提高自闭症患儿的语言能力。然而最初的兴奋很快退去，因为后续的大型研究并不支持这个说法。还有专家建议用西酞普兰（citalopram）和氟西汀（fluoxetine）等抗抑郁药物来减少自闭症患儿的重复性行为，但是这些药物的临床试验同样未能见效。
这一系列挫折使斯蒂文森家和其他患者家庭的选择变得越来越少。大多数自闭症或脆性X综合征患者只能依赖于行为治疗。无奈之中，有人开始尝试大麻之类没有科学依据的另类疗法。黛比担心，这些备受瞩目的失败会使其他患者家庭不愿再参与临床试验。
设计缺陷和评估不当的问题始终困扰着自闭症药物的临床试验，一些曾经有望成功的药物为此纷纷失败。另外，许多研究始终在范围广大的参与者身上验证药效，在纽约州发育障碍基础研究所自闭症治疗研究实验室的主任埃里克·伦敦（Eric London）看来，这种做法对于像自闭症和脆性X综合征这样高度异质性的疾病是很不恰当的。“这也是药物试验失败的首要原因。”他说。
不过，现在有一种新的药物研究方法正在打破这种失败和失望的规律。有科学家正与工业界及联邦机构的同仁合作，尝试对自闭症临床试验做大幅修正，想以此设计出更好的研究项目，用更巧妙的方法将参与者结成群组、评估他们的症状。一句话，他们希望能设计出新的试验程序。
回到2000年代初，当时有一小群研究者尝试阻断脆性X综合征的主要机制，想以此抑制这种疾病的症状。脆性X综合征是由遗传变异造成的，变异减少了一种叫做FMRP的蛋白，有的变异还会使患者完全丧失FMRP。这会使身体无法抑制其他蛋白的制造，其结果就是蛋白在突触大量生成。而突触是神经元相互沟通的地方，蛋白在这里堆积，就会破坏神经元之间的联系。研究者认为，这就是脆性X综合征患者出现学习障碍和行为异常的原因。
研究者的对策是阻断一种mGluR5蛋白。这种蛋白的功能是抑制FMRP的常规作用，只要阻断了它，或许就能恢复FMRP的功能、从而使脆性X综合征患者的突触恢复蛋白平衡了。令研究者欣喜的是，这个办法真的奏效了——在小鼠身上。一连串研究显示，在脆性X综合征的小鼠模型中，mGluR5阻断剂恢复了正常的突触功能，并且改善了小鼠的学习行为。芝加哥拉什大学的儿科、神经科学和生物化学教授伊丽莎白·贝里-克拉维斯（Elizabeth Berry-Kravis）表示，到今天已经有30多篇论文证明了mGluR5阻断剂在动物模型中的效果。“对某项机制搜集到这样大规模的基础科学证据，这在医学研究上是不多见的。”
受到这些证据的鼓舞，几家制药公司开始对脆性X综合征的患者开展临床试验。2009年，英国的Neuropharm有限公司赞助了一项12名患者参加的临床试验，结果发现一种叫做“非诺班”（fenobam）的mGluR5阻断剂能缓和病人对于声音的过度敏感，而这正是脆性X综合征患者的一个常见症状。同一年，诺华也在七名缺乏FMRP的脆性X综合征患者身上试验了mavoglurant，结果他们的多动症、社交障碍和重复性行为都有了好转的迹象。罗氏也在2009年赞助了一项早期试验，结果发现另一种mGluR5阻断剂basimglurant似乎能够缓解焦虑。
不过，就在诺华和罗氏准备启动更大规模的试验时，在拉什大学为这两家公司开展研究的贝里-克拉维斯却有些担心了：这两种药物针对的都是神经元之间的突触，而突触在脑的早期发育阶段是最容易塑造的，也就是说它们理应对儿童效果最好。然而两家公司提出的试验方案却都只针对成人和青少年。从成人和青少年入手，当然是大型临床试验的典型步骤，但是如果这些试验没有显出功效，那么两家公司继续在儿童身上开展试验的可能就很渺茫了。（他们在儿童身上开展过早期的药物安全性研究，但后来的大型试验中都没有儿童参与。）
关于两家公司对于药效的评估计划，贝里-克拉维斯也有保留意见。FDA要求制药公司在开始临床试验前先要明确所谓的“效果评估”（outcome measures）。诺华决定使用“异常行为量表”（Aberrant Behavior Checklist，简称ABC）来评估药效，它要求由患者父母来评估子女的问题行为，包括易怒和多动行为。在mavoglurant的一次早期试验中，有些参与者在ABC量表上有所进步，这个量表也用来评估利培酮和阿立哌唑的试验效果。
弗洛里安·冯·雷森（Florian von Raison）是诺华的药物治疗领域主任，也是mavoglurant的后期试验主管，他表示FDA对这两种药物的批准使ABC成为了评估未来试验效果的合理工具。罗氏也在basimglurant试验中运用了ABC，虽然这个量表的主要作用是测量焦虑水平。罗氏的一位发言人拒绝对试验发表看法。
但是贝里-克拉维斯表示，对于一种影响脑细胞连接的药物来说，行为学测试或许并不是评估其效果的最佳手段。她指出这类药物的最大疗效很可能与认知和学习有关，因此正确的评估方法应该是看参加者能否掌握新的技能、或能否提高语言能力。
南卡罗来纳州格林伍德遗传学中心翻译研究中心（Center for Translational Research at the Greenwood Genetic Center）的主任沃尔特·考夫曼（Walter Kaufmann）也从自己的研究出发提出了同样的疑问，他参与了两种mGluR5阻断剂的临床试验，还曾为一种名叫arbaclofen的药物收集临床试验数据——自2008年起，海滨医疗公司一直在脆性X综合征和自闭症患者身上试验这种药物。公司同样选择ABC量表作为研究的准绳，但是指导研究的科学家却质疑这个量表无法反映患者的行为变化，比如他们在语言学习上的进步。对两种疾病的后期试验显示，arbaclofen对参与者ABC分数的影响并不比安慰剂大。（2013年5月，海滨医疗公司宣布终止arbaclofen研究，公司也在其后倒闭了。）说到mGluR5阻断剂的研究，“我们可以说是在重复arbaclofen试验的错误。”考夫曼说，“这太可惜了。”
这些研究者都对诺华和罗氏的试验设计表达了担忧，但两家公司不为所动。从2010年开始，包括泰勒在内的数百名成人和青少年报名参加了试验。试验的每个阶段，参加者的父母都要填写ABC量表和其他几份问卷，以评估参加者的社交障碍和焦虑水平。但是没有一种评估手段能体现泰勒的非凡进步。黛比很担心：“我在过去这个月里看见的那些了不起的进展，还有我对埃默里大学的医生们说过的那些故事，它们没有一样能在我填的这张纸片上反映出来。”
试验结果出来之后，黛比的担忧成真了：根据ABC量表或其他行为学测试的评估，两种药物的疗效和安慰剂没有区别。在制药公司看来，试验失败了。诺华在2014年4月宣布停止mavoglurant的开发；五个月后，罗氏也停止了basimglurant项目。像黛比和泰勒这样的家庭只落得个两手空空。
这轮试验的失败，以及更早的试验犯下的相同错误，都令科学家感到十分沮丧。“我们本来很可能开发出很好的药物，却因为错误的开发方式而错过了它们。” 贝里-克拉维斯叹。
专家表示，和ABC量表一样，许多评估工具都不足以衡量药物对于自闭症状的影响。有研究者组成了委员会来鉴定现有的评估手段，发现只有很少的几种值得推荐，比如评估社交、沟通和日常生活技能的文兰适应行为量表（Vineland Adaptive Behavior Scales）——但即使对这几种手段，他们的推荐也是有所保留的。詹森研发公司（Janssen Research and Development）的神经科学高级主任加恩·潘迪纳（Gahan Pandina）表示，在一些试验中使用的评估工具，例如自闭症诊断观测量表（Autism Diagnostic Observation Schedule），都是用来诊断自闭症或者评估其整体严重程度的，它们未必能揭示病人在时间中的行为变化。而ABC量表和许多其他测试都由父母填写，他们的期望可能歪曲评估结果。
这些限制都会使研究者无法得到精确灵敏的评估结果，从而遗漏患者服药之后在语言或社会交往方面的细微变化。mavoglurant的确在帮助泰勒好转，只是ABC量表没能检测到；虽然它的评分标准已经做过修改，以便更加灵敏地评估脆性X综合征，比如增加了检测多动症和社会退缩的项目。
鉴于传统问卷式调查法的缺陷，有的研究者开始利用脑波和其他生物信号来辨别潜在的应答个体。辛辛那提儿童医院医疗中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）的精神病学副教授克雷格·埃里克森（Craig Erickson）表示，许多药物研究现在都加入了生物标记，比如眼动追踪、脑电波和血液中各种分子的含量。他本人就在新药阿坎酸（acamprosate）的试验中使用了几个标记；这种新药据说也能在自闭症和脆性X综合征患者身上阻断mGluR5。
“说起来，这个方法的确是有些花哨的。但是我认为，要真正发现药物的功能、明确它们的潜在受益者，这样做还是必须的。”埃里克森说。
研究者可能还需要采用非传统的试验设计来梳理药物的疗效。有专家建议采用单病例随机对照试验（N-of-1 trials），让研究者或患者家人仔细观察药物在单个病人身上的效果。康涅狄格州蕾特氏症研究基金会（Rett Syndrome Research Trust）的首席科学官兰德尔·卡朋特（Randall Carpenter）指出，这个方法注重的是药物能否改善特定患者的生活、而不是它对广泛的异质群体的作用。卡朋特曾经也是海滨医疗公司的创始人之一。“就像许多人说的那样，自闭症的患儿有一个是一个，每一个都很重要。因此治疗时也要注重个人。”他说。
患者和可能帮助他们的药物之间，隔着错误试验造成的天堑。图片来源：Vanessa McKeown / Spectrum
临床试验新方法
吸收了一连串失败的教训，自闭症研究者开始同制药公司和联邦机构合作，共同修正临床试验的开展方法。
眼下已经有来自多家研究中心的研究者组成了一支队伍，共同开展一个耗资2800万美元的项目，准备用严格的测试来筛选自闭症的评估手段和生物标记。这个项目称为“自闭症生物标记临床试验联盟”（Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials）。研究者计划对200名自闭症患儿跟踪观察六个月，期间用一组特定的生物标记详细记录他们的行为和脑功能。这个项目预计耗时四年，去年十月已经开始招募参加者，它的目标是总结出一组能够精确显示患者变化的评估工具。在耶鲁儿童研究中心（Yale Child Study Center）研究儿童精神病学和心理学的詹姆斯·麦克帕特兰（James McPartland）副教授认为，有了这些工具，研究者就有望更好地追查患者对于不同疗法的反应，并更好地预测谁更有可能在治疗中受益了。
詹森研发公司的研究者们采用了另外一种方法：他们发明了一种基于网络的移动应用，使患儿的父母能够记录孩子行为的方方面面，包括其情绪状态和社会交往。项目领头人潘迪纳表示，他们的目的是帮助患儿父母为研究者收集丰富的信息，而这种方式的优点能比传统的纸笔问答更加简单、也更加全面地做到这一点。詹森公司还在开发可穿戴的传感装置，以追踪患者的睡眠状况和重复性行为，它的原理类似用健身追踪器记录人的步伐。潘迪纳希望能将这些还在初步测试的评估手段整合为一个标准系统，将来在各种临床试验中都能应用。
欧洲也在2012年发起了一个项目，目标之一是确定自闭症的不同类型。这个耗资3000万欧元（约3200万美元）的项目全称为“欧洲自闭症干预——新药开发多中心联合研究”（European Autism Interventions—A Multicenter Study for Developing New Medications ，简称EU-AIMS)，它联合了多名学界研究者和几家制药企业，罗氏和辉瑞都是其中的一份子。项目为期五年，其中有一分支：研究者用两年时间追踪了大约450名自闭症患儿，期间收集他们详细的遗传学、脑成像和行为学信息，并据此对自闭症患者开展有意义的分类。
EU-AIMS和自闭症生物标记临床试验联盟都在同FDA等政府机构合作，希望能找到监管者较能接受的生物标记。麦克帕特兰表示，这样一来，制药公司就能获得比之前使用的ABC量表等问卷更加客观的评估手段了。“从此我们就能做到积极评估，而不是消极记录了。”他说。
有了这些项目的支撑，先前失败的一些药物试验就有了重启的希望。比如西蒙斯基金会（Simons Foundation）就准备出资用arbaclofen开展一轮新的自闭症试验。费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的几位研究者也在开始一项新的研究，计划用患者的脑部活动作为指标验证药物 arbaclofen的疗效，而不再用ABC量表这样的传统问卷。他们准备采用一种称为“脑磁描记法”（magnetoencephalography）的技术，通过描绘神经元产生的磁信号来预测哪些患者会在后续试验中对药物产生反应，以此确定药效。
药物mavoglurant也将获得重启。贝里-克拉维斯计划在今年六月开始一项新的试验，用它来填补前几项研究中的漏洞。这项研究由美国国立卫生研究院赞助。鉴于mavoglurant会影响脑细胞建立联系的机制，它将把儿童也作为试验对象。贝里-克拉维斯和同事计划让对象服用mavoglurant或一种无效的安慰剂达六个月，期间除了用问卷追踪他们的行为之外，也要观察他们在一个语言训练项目中的表现。他们还计划通过眼动追踪和脑电波来验证mavoglurant对脑功能的作用。
这就是贝里-克拉维斯最初的设想：用试验来记录患者在学习能力或行为上的提高，无论是多说了几个单词、还是做出了一个有意义的回应，都在记录的范围之内。有了这样一个试验，或许就能发现黛比在她儿子身上看见的进步了。可惜泰勒今年已经20岁，无法再参加试验，不过黛比表示，将来再有研究的话，她还是会毫不犹豫替儿子报名的。她说她仍然相信研究的力量，也仍在帮FRAXA为新研究募款。“临床试验的意义是巨大的。”她说，“我们需要它们。”
现在的泰勒依旧很少说话，并且执着于一些不平常的举动，比如把唱片放进他喜欢的DVD播放器里。但是他也喜欢与人相处，喜欢用滑稽的姿势或莫名其妙的话逗人发笑。他住在一家为残疾人开办的寄宿学校里，学校位于一座农场，距纽约市的家两小时车程。去年十一月，他搬进了学校的成人学院，黛比开车过去帮他安顿了下来。“这是重要的一天，因为这才是他可能度过余生的地方。”她说。
黛比说，以泰勒的病情来看，他可能需要一种全新的混合药，许多和他类似的患者也是一样。具体的做法是到市场上购买各种药物，然后尝试不同的组合。与此同时，她也会尝试任何可能有助于儿子在世上生存的方法，比如学校里的成年课程。对现在的泰勒来说，像刷牙和做饭这样的日常技能还太困难。黛比说，如果能学会这些小事，儿子的人生就会有巨大改变。
编译来源：The Atlantic. (2017). The Flawed Designs of Drug Trials for Autism.
排版：晓岚
题图来源：Vanessa McKeown / Spectrum
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译文来自果壳网
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顶级学者的思考和见解
必须给把文章从头到尾读完的自己点个赞！
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