为了给大脑运药，科学家们竟从狂犬病毒那里“取经”？
作者：鬼谷藏龙
编辑：小柒
提到狂犬病，很多人都会立刻回想起小时候被村头恶犬支配的恐惧，如果不小心被咬伤，都会第一时间冲向医院打狂犬疫苗。这样的恐惧也不无道理，毕竟狂犬病的致死率一直居高不下：一旦被病犬咬伤，不加以处理的话就会有一定概率发病。
进入人体的狂犬病毒会精确地找到神经细胞，顺着神经纤维一路“爬”到脑部进行大量增殖。不消几个月，人就会出现各种并发症，最终丧失心智在狂乱中死去（可以说只要发病基本就无力回天了）。
被病犬/疑似病犬咬伤一定要及时处理！正版素材平台：图虫创意
通过研究，科学家们关注到，狂犬病毒在感染过程中偏爱对神经细胞“下毒手”，有很强的特异性。而人体内的细胞如恒河沙数，狂犬病毒是如何做到精准排查神经细胞并“定点打击”的呢？
原来，狂犬病毒表面含有一系列识别蛋白，其中一种叫做“狂犬病毒糖蛋白29”，简称为RVG29。就是这种“开了挂”的蛋白，不但可以确保狂犬病毒精确地进入神经细胞内部，还能帮助狂犬病毒突破血脑屏障抵达脑部！
这个蛋白对于狂犬病毒来说就好比“开启人脑的金钥匙”，那么，反过来想，这把神奇的“钥匙”能不能被人类所用，治疗神经疾病呢？
给大脑“送快递”
最近，来自中国科学院等三个机构的研究者们，就从狂犬病的致病机制中得到灵感，发明了一种可以把药物精确传送到大脑中的纳米颗粒。
他们的设计简单来说就像是“送快递”。
要送快递，首先得先把东西包裹起来。狂犬病毒本身毒性太大肯定不能直接拿来用，研究人员将目光转向纳米技术。他们利用一种“双重乳化”技术制作出了一种空心的纳米颗粒，可以将药物包裹在其中。而且这些纳米颗粒被设计成一种在细胞外面非常稳定，只有进入细胞内部才会释放出内在药物的形式。
有了“快递包裹”，就该准备发货了！于是，研究者们接下来利用一些化学手段把RVG29“安装”到他们设计的纳米颗粒表面，这就相当于是给快递包裹上写好了送货地址（脑神经系统总部），这快递就能送出去了。
纳米颗粒的示意图，图片来源：参考文献[1]，略有改动。
所谓大胆假设，小心求证。为了测试这样的纳米颗粒是否真能精确靶向神经细胞，研究人员们先在这种纳米颗粒当中包入特殊的荧光染料，然后在体外模拟了人体的血脑屏障，看看这些纳米颗粒能否突破人造血脑屏障，将荧光染料送到体外培养的神经细胞当中。
结果证实，带有RVG29的纳米颗粒真就很轻松地就让那些被隔离在人造血脑屏障之中的神经细胞发出了强烈的荧光。
图为体外模拟结果，直接加染料几乎无法透过血脑屏障（第一列，对照组），而一般的纳米颗粒（第二列）效果远远不如带有RVG29的纳米颗粒（第三列）的穿透效果好，而如果再加入游离的RVG29蛋白，那么这些游离RVG29会和纳米颗粒竞争对应的细胞受体，所以导致纳米颗粒穿透血脑屏障能力下降。图片来源：参考文献[1]
不过体外模拟毕竟和真实的生物体内环境不太一样，于是他们又把包含荧光染料的纳米颗粒注射进了小鼠体内，结果带有RVG29的纳米颗粒相比于一般的纳米颗粒可以让染料进入小鼠脑子的效率提升三倍左右。
帕金森病小鼠的治疗试验
有了这些前期试验，科学家们就有底气“动真格”了！这一回，他们选择了帕金森病作为测试的对象。
帕金森病是最常见神经退行性疾病之一，它的发病是由于大脑黑质中的多巴胺能神经元大量死亡导致的。有人发现，这些神经元死亡之前会出现一种铁离子浓度异常升高的现象，如果设法控制住这些神经元当中的铁离子浓度，就能有效避免它们的死亡。
在达沃斯世界经济论坛上的64岁的穆罕默德·阿里。阿里从38岁起即有帕金森病的症状，直至其逝世。图片来源：wikipedia
因此，帕金森的疗法中就有一类是依靠降低病人脑部的铁离子浓度来实现的。医生会利用类似“去铁胺”（deferoxamine）等螯合剂，这些物质能像“吸铁石”一样吸走细胞里的铁离子。但是这种疗法有很大副作用——虽说铁离子对神经元来说是个祸害，但对于人体其它组织细胞又不可或缺。
如果直接把去铁胺注入人体，就会横扫路遇的一切铁离子，把人全身上下都吸个遍。而与此同时，因为“血脑屏障”的存在，真正能进入脑部的去铁胺少之又少。因此以往的使用去铁胺的疗法通常弊大于利。
而这项研究就把去铁胺包裹在了纳米颗粒当中，并用于对药物诱导的帕金森病小鼠进行治疗试验。结果表明，经过治疗的小鼠无论是帕金森病的外在症状还是一些体内的生理指标都有了非常明显的提升。虽然仍和健康小鼠还有些许差距，不过生活状况可以说是有了明显的改善。
当然必须要说明的是，这种技术距离真正上临床治疗帕金森病或是其它中枢神经系统疾病可能还需要时间，但此项研究无疑是推出了一种新的纳米技术。
如果说新疗法的出现是一条漫漫长征，这种技术还只能说是迈出了前途未卜的第一步。无论怎样，对于艰辛的药物研发之路来说，多一个新的方向也总归不是坏事。
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作者名片
排版：小爽
题图来源：图虫创意
参考文献：
1. Targeted Brain Delivery of Rabies Virus Glycoprotein29-Modified Deferoxamine-Loaded Nanoparticles Reverses Functional Deficits inParkinsonian Mice. Linhao You, Jing Wang, TianqingLiu, Yinlong Zhang, Xuexiang Han, Ting Wang, ShanshanGuo, Tianyu Dong, Junchao Xu, Gregory J. Anderson, QiangLiu, Yan-Zhong Chang, Xin Lou, and Guangjun Nie. ACS Nano 2018 12 (5),4123-4139. DOI: 10.1021/acsnano.7b08172
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