CRISPR治疗肌萎缩，科研同行怎么看？
在最新一期的《科学》杂志上，三组研究者独立发表了论文，阐释了利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在实验室小鼠中治疗杜兴氏肌肉萎缩症（Duchenne Muscular Dystrophy）的结果。
杜兴氏肌肉萎缩症由发生在编码Dystrophin蛋白的基因上的突变引起。研究者发现，对小鼠模型中的这一突变基因进行编辑后，患病小鼠体内的Dystrophin蛋白能够恢复正常表达，从而减轻杜兴氏肌肉萎缩症的症状。
由美国杜克大学查尔斯·格斯巴赫（Charles A. Gersbach）研究组、西南医学中心埃里克·奥尔松（Eric N. Olson）研究组和哈佛大学艾米·维杰斯（Amy J. Wagers）研究组完成的工作共同提示了CRISPR/Cas9在治疗遗传疾病方面的巨大潜力。在这个里程碑式的节点之上，同领域的研究者有怎样的评价？
英国科学媒介中心咨询了若干研究者的评论，他们在肯定当前成果的同时，也点名了接下来的挑战：
这三篇文章中的工作相互支持，非常令人激动。它们展示了利用这些方法治疗DMD的前景。
实验结果表明，基因组编辑方法可能远优于其他被考虑用于治疗DMD的体细胞基因疗法。但当然，要投入应用，我们仍然有一些问题有待解决。比如，我们还没有完全解决基因编辑在体内“脱靶”的可能性。
此外，由于绝大多数患者都是男孩（编码肌营养不良蛋白的基因是X染色体连锁基因），而在用这种方法治疗时，我们都会系统性地引入病毒载体，这就可能会导致无意中的睾丸干细胞重编辑，并且传递给精子。如果患者产生后代，那么这一基因编辑也很可能被传递给后代，这就构成了生殖系基因修饰（编者注：目前对人类基因编辑的较多争议即围绕于对生殖系的基因修饰）。
奥尔松和他的同事们发现表达肌营养不良蛋白的纤维的比例会随时间增加，这反映了基因组编辑组件的持续性表达。在骨骼肌层面，这种情况有也可能体现了基因编辑也发生在肌卫星细胞（一种肌肉干细胞）中——它们会逐步重新填充肌肉并“校正”肌细胞。这种激动人心的可能性也在维杰斯等人文章的数据中有所体现，尽管他们未能给出体内证实。然而，由于在心脏中不存在与之等效的、可以形成心肌细胞的干细胞群，我们必须寻找其他方式，提高这一组织中的编辑效率。
关于利用基因治疗传递系统对杜氏肌营养不良症（DMD）小鼠进行遗传修正能起到怎样的效果，Nelson和他同事的文章为我们做出了非常重要的示范。而正如作者所强调的，DMD的突变的种类繁多意味着该方法是患者特异性的。有些突变相对比较常见，例如删除51号外显子可以治疗大概13%的DMD病人。
要将此技术引入临床治疗仍有许多障碍需要克服。AAV载体能否在人体内有效传递尚未得到证明。同时，CRISPR/Cas9系统也有潜在的脱靶可能性，而即使治疗中止，任何此类副作用也不会消失。因此，目前的研究展示了基因编辑技术在治疗DMD上的潜能，但在考虑临床应用前，我们仍需进行许多进一步研究。
这激动人心的文章展示了在实验室小鼠上用基因编辑技术治疗严重的慢性致命遗传病的可能性，而且该研究利用新的CRISPR-Cas9技术的方式不会引起争议。
作者对基因编辑技术做出了一系列巧妙的改进，例如使用更容易包装的“小分子剪刀”核酸酶。用基因编辑删除外显子23的做法虽然会导致Dystrophin的表达提早中止，但仍能高比例地恢复Dystrophin的正常功能。对编辑工具的静脉给药则不但解决了能致严重残疾的骨骼肌退化，同时还可以改善心脏和膈肌的肌肉功能，预防或改善呼吸及循环系统——这些往往正是DMD病人过早死亡的原因。
这些成果为展示基因编辑技术的强大本质提供了更多支持。它对受遗传疾病困扰的个体有非常大益处，而且无需对胚胎进行修改。理论上，它有潜力治疗大部分的DMD患者（多至83%），这样的比例非常激动人心。
这项研究非常令人兴奋，也很重要。它展示了针对神经肌肉疾病的体内基因编辑原理，但距离正式应用于人体还有相当一段距离。
（编辑、排版：Calo）
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