【文献解析】神经平衡和免疫平衡

导读

本文为2018年发表于美国生理学会期刊《Physiological Reviews》杂志的一篇综述，主要讲述了神经系统和免疫系统的相互作用关系。

本文主要从以下几个方面阐述：

1.病原体、免疫激活、神经系统炎症的检测

2.胆碱能反射弧的环路

3.非神经元来源的神经递质

4.乙酰胆碱(ACh)对免疫功能的调节

5.其他神经免疫环路

6.迷走神经刺激(VNS）的临床应用

参考文献：Reardon Colin,Murray Kaitlin,Lomax Alan E,Neuroimmune Communication in Health and Disease.[J] .Physiol. Rev., 2018, 98: 2287-2316.

摘要

神经系统和免疫系统紧密结合，通过相互作用共同调节体内的感染和炎症性反应。近期的研究表明神经刺激可显著抑制炎症反应并降低死亡率，再次强调了神经免疫学的重要性。越来越多的研究表明，除了传统的胆碱能抗炎通路，还存在一些其他与免疫系统相互作用的神经环路和神经递质。本文重点阐述了在神经免疫互作中的主要环路和途径。

全文概述

当机体暴露于病原体或发生炎症反应时，神经信号激活，使神经系统和免疫系统实现双向交流，神经传导物质影响免疫细胞。炎症可从迷走神经传入神经和脊髓从外周传入中枢。免疫系统的激活导致促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-33的产生，激活迷走神经传入。此外，存在间接激活迷走神经传入，长期高脂饮食引起缩胆囊素（CCK）增加，激活迷走神经传入，释放免疫调节信号到脾脏，降低脓毒症休克模型的TNF和IL-6。脊髓传入通路则通过外周免疫调节肽的释放和自主神经抗炎通路的激活参与免疫调节。

传入神经元检测到炎症后，通过胆碱能抗炎通路(CAIP)，在中枢神经系统信息整合。在脑干中，中枢迷走传入神经元的末端，以及感觉性室周器神经元的中枢末端，支配孤束核（NTS）。从这些传入纤维中释放谷氨酸会激活投射到背内侧核（DMN）中的NTS神经元，启动抗炎通路的传出轴。

实验证明，内毒素血症期间迷走神经刺，通过乙酰胆碱（ACh）介导免疫细胞信号抑制，降低多器官功能衰竭的发病率和死亡率。

近年来，刺激神经以减轻疾病的治疗装置越来越受到重视，引起了公众和科学交流的广泛关注和期待。神经刺激可降低炎症性肠病、类风湿性关节炎或病原相关分子模式（PAMPs）引起的免疫细胞激活。但VNS的有创性使其临床应用受到局限，还需更多的科学研究发现无创性VNS治疗。

Figure1【胆碱能抗炎途径】

外周炎症信号通过迷走传入神经传入NTS，到达DMN后由迷走传出神经传出，在交感神经节和脊髓内换元后支配脾脏，释放去加肾上腺素（NE），后者与T细胞上的肾上腺素能受体β2（β2AR）结合，促进T细胞合成释放ACh。Ach作用于巨噬细胞上的α7烟碱型胆碱能受体（α7R），抑制NF-κB信号转导和TNF-α生成。

Figure2【迷走神经调节肠道炎症】

神经免疫互作可通过肠道神经系统(ENS)环路抑制肠道炎症。外源性迷走神经的激活诱导ENS的胆碱能神经激活和肠道中乙酰胆碱的释放，以α7R依赖的方式阻断了巨噬细胞的激活。

Figure3【小肠交感神经支配促进抗炎巨噬细胞分化】

肠内的神经免疫通讯需要通过交感神经轴突和肌层巨噬细胞。交感神经的激活，诱导神经末梢释放NE和一种抗炎巨噬细胞基因谱的激活。

Figure 4【一种抑制全身炎症的交感神经通路】

位于延髓的C1神经元被认为是启动信号储存、免疫激活的另一个协调中心。说明运动传导通路的免疫调节环路不需要迷走神经。

Neural Rebalance团队神经-免疫-代谢相关研究

Neural Rebalance团队长期致力于探究“神经-免疫-代谢”平衡，并阐释三者之间相互作用的关系及潜在机制。

免疫平衡→神经平衡

Neural Rebalance团队发表在《International Journal of Cardiology》上的研究显示，左侧星状神经节（LSG）局部注射IL-1β可加重心脏自主神经失平衡程度，从而降低心室动作电位时程和有效不应期、增加回复曲线最大斜率，加重缺血后心律失常的发生。IL-1β加重心脏自主神经失平衡的机制可能与IL-1β调节神经生长因子、神经肽Y和神经元型一氧化氮合成酶的表达有关。重组IL-1Ra预处理可明显抑制IL-1β的促缺血性心律失常作用。

本研究表明神经性炎症介导的自主神经重构可能会成为VA的新的发生机制和治疗靶点。

神经平衡→免疫平衡

Neural Rebalance团队近些年的研究表明，迷走神经刺激可能通过降低炎症反应从而改善心血管疾病预后。在犬心肌缺血再灌注模型中，我们发现低强度（引起心率减慢的刺激电压为阈值电压，低强度指刺激强度低于80%阈值电压）的迷走神经刺激可以显著降低缺血再灌注后心肌组织内炎症细胞浸润程度，降低再灌注心律失常的发生率及心肌梗死面积。而在慢性心肌梗死中的研究表明，无创迷走神经刺激（耳缘迷走神经刺激）可通过降低心肌炎症反应和心肌纤维化程度从而抑制慢性心肌梗死后心肌重构，改善心脏功能。

此外，团队发表在《JACC:Cardiovascular Interventions》上的临床研究证实，在急性心肌梗死患者行急诊PCI治疗前给予无创迷走神经刺激直至血管再通后2小时，可以显著降低急性心肌梗死患者再灌注后外周血IL-1β、TNF-α等炎症因子水平，减少再灌注心律失常的发生，降低患者心肌损伤程度，改善患者心脏功能。

代谢→神经免疫平衡

Neural Rebalance团队在《Heart Rhythm》上发表了有关脂肪因子瘦素（leptin）在心梗后室性心律失常发生中的作用的研究。

研究结果显示，在LSG局部注射leptin可通过调控炎症反应激活LSG，从而促进心梗后室性心律失常的发生。

Neural Rebalance团队发表在《International Journal of Cardiology》上的研究显示，免疫系统的肥大细胞在交感神经活化中起到重要的辅助作用。

研究结果显示，leptin可通过免疫系统的肥大细胞上的瘦素受体作用于肥大细胞，从而间接激活LSG，参与LSG活化相关的心律失常发生。

肠道微生物→神经免疫平衡

Neural Rebalance团队在《International Journal of Cardiology》上发表了有关肠道微生物代谢产物三甲胺N-氧化物（TMAO）在房颤发生中的作用的研究。

研究结果显示，在快速心房起搏（RAP）诱导犬房颤中，右前神经丛（ARGP）功能和神经活动增强，炎症细胞因子水平升高。局部注射TMAO可通过调控炎症反应激活ARGP，从而促进房颤的发生。

参考文献

1.Reardon Colin,Murray Kaitlin,Lomax Alan E,Neuroimmune Communication in Health and Disease.[J] .Physiol. Rev., 2018, 98: 2287-2316.

2.Wang Menglong,Li Shuyan,Zhou Xiaoya et al. Increased inflammation promotes ventricular arrhythmia through aggravating left stellate ganglion remodeling in a canine ischemia model.[J] .Int. J. Cardiol., 2017, 248: 286-293.

3.Yu Lilei,Huang Bing,Po Sunny S et al. Low-Level Tragus Stimulation for the Treatment of Ischemia and Reperfusion Injury in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: A Proof-of-Concept Study.[J] .JACC Cardiovasc Interv, 2017, 10: 1511-1520.

4.Yu L , Wang Y , Zhou X , et al. Leptin injection into the left stellate ganglion augments ischemia-related ventricular arrhythmias via sympathetic nerve activation[J]. Heart Rhythm, 2017, 15(4):597-606.

5.Yu Lilei,Meng Guannan,Huang Bing et al. A potential relationship between gut microbes and atrial fibrillation: Trimethylamine N-oxide, a gut microbe-derived metabolite, facilitates the progression of atrial fibrillation.[J] .Int. J. Cardiol., 2018, 255: 92-98.

6.Wang Yuhong,Yu Lilei,Meng Guannan et al. Mast cells modulate the pathogenesis of leptin-induced left stellate ganglion activation in canines.[J] .Int. J. Cardiol., 2018, 269: 259-264.

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结语：

＊免疫系统与神经系统关系密切，共同调控机体稳态。

＊交叉学科的理念促进了神经免疫在慢性炎症治疗中的发展。

＊神经免疫领域目前尚存在一些争议，如新发现的神经环路等，仍需进一步研究证实。

策划/余锂镭

图文/周慧鑫  张倩倩