The Innovation | 全球首款个体化促排卵用药指导工具——POvaStim

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导

读

控制性促排卵（COS）结合体外受精胚胎移植（IVF-ET）是最常见和最有效的辅助生殖技术（ART）。有别于自然排卵周期的单个优势卵泡发育，COS采用促性腺激素制剂（常用促卵泡生成素，FSH）刺激卵巢内已有的多个小窦卵泡同时发育为成熟卵泡。剂量选择是个体化COS的核心。北京大学第三医院和青果医疗团队共同研发的个体化剂量指导工具POvaStim是目前指导FSH用药最有效的平台。

控制性促排卵（COS）结合体外受精胚胎移植（IVF-ET）是最常见和最有效的辅助生殖技术（ART）。COS有助于最大限度地提高辅助生殖技术的成功率，增加成熟卵子数量，提高成功怀孕概率。

FSH剂量的选择是COS的最关键决策。目前国际上通常采用卵巢刺激期间获取的卵母细胞数量（NOR）作为结局变量，然后根据预测的NOR对人群进行分层，并结合经验提出FSH剂量建议，但是结局变量中没有剂量变量，需结合医生经验，很难做到标准化。La Marca等人提出了一个卵巢敏感性的新概念，即采用实际获卵数与实际初始剂量的比值作为卵巢敏感性这一结局变量。他们在结局变量中引入了剂量参数，并建立了一个可以预测个体化剂量的模型，其相关性r²为0.3。然而由于实际获卵数未知，FSH起始剂量是基于假定NOR为9预测得到的，尽管与之前的模型相比，这项研究在预测FSH起始剂量方面具有很大的创新价值，但将所有患者NOR假定为9显然不够个体化。

我们团队既往根据月经第二天可用指标和第六天可用指标建立了两个预测NOR模型，即模型1和模型2。结合La Marca等人提出的卵巢敏感性概念，我们将预测NOR作为结局变量的分子，实际每日剂量作为结局变量的分母，同样用月经第二天可用指标和第六天可用指标建立了两个预测初始FSH剂量和调整FSH剂量的模型，即模型3和模型4。

月经第二天预测NOR与外源性FSH的实际日剂量之比被视为模型3的初始结局变量。对结局变量的分布进行正态性检验。结果表明，近似对数正态分布的偏斜分布（Shapiro-Wilk检验，W=0.8691）（图1A），因此对模型3中的结局变量进行了对数变换。初始结局变量进行对数变换后，其分布更接近正态分布（Shapiro-Wilk检验，W=0.9907）（图1B），作为最终的结局变量。接着分别确定每个预测因子和最终结局变量之间的关系，除AMH外，大多数预测因子与结局变量呈线性关系（图1C）。

图1 使用月经周期第2天和第6天的可用预测因子预测外源性FSH的起始和调整剂量

模型3的变量筛选过程如图1D，E所示。当模型包含AMH、AFC、基础FSH和年龄四个变量时，验证集中的模型效果不会继续变得更优，因此确立了模型3。模型3的预测效果通过散点图来可视化展示，图1F和1G分别显示了训练集和验证集中预测结局变量和实际结局变量之间的一致性。训练和验证集中，模型3的r²分别为0.911和0.923，均方根误差（RMSE）分别为0.237和0.224。图1H显示了模型3中四个预测因子的贡献（主效应：单独变量的相对贡献；总效应：单独每个变量以及与其他变量组合的相对贡献之和）；AMH贡献最大。

模型4中采用与上述模型3建模相似的思路，用月经第六天可用指标预测FSH调整剂量。在训练集和验证集中，模型4的r²分别为0.922和0.909，RMSE分别为0.236和0.231。模型4中包含的最终预测变量为Δ（第六天减第二天）抑制素B水平、AMH、AFC和年龄，各预测变量的贡献如图1I所示，Δ抑制素B的贡献最大。

我们的模型根据个体化卵巢储备和卵巢反应性实现剂量预测，是目前最有效的剂量预测模型。

总结与展望

FSH剂量的选择是个体化COS的最关键决策，如何让临床医生尤其是年轻医生更规范、更精准的使用促排卵药物，是目前面临的重要临床问题。我们建立了FSH剂量预测的新模型，基于该模型的算法已被开发成一个在线工具——POvaStim，供免费使用(http://121.43.113.123:8004)。目前，该在线工具已在国内外开展了一系列测试，结果表明，初级医生在POvaStim协助下亦可达到临床经验丰富的高年资医师同样的水平。此外，该工具还可能有助于改善妊娠结局、减少周期取消和卵巢过度刺激综合征的发生率等，但这些方面仍需要开展临床试验来进一步明确。

责任编辑

张永龙    交大附属六院

樊令仲    中国科学院自动化研究所

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00029-2

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第二期以Translational Patent发表的“POvaStim: An online tool for directing individualized FSH doses in ovarian stimulation” (投稿: 2022-12-02；接收: 2023-02-15；在线刊出: 2023-02-17)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100401

引用格式：Xu H., Feng G., Han Y., et al. (2023). POvaStim: An online tool for directing individualized FSH doses in ovarian stimulation. The Innovation. 4(2),100401.

作者简介

李 蓉，医学博士，教授，北京大学第三医院生殖医学中心主任兼妇产科主任。专门从事生殖医学、女性生育能力评估、子宫内膜容受性和多囊卵巢综合征等领域的临床治疗、教育和医学研究。2006年和2007年，先后前往新西兰和德国进行培训和研究。在医学期刊上发表了超过150篇SCI文章，包括Nature、Cell、Lancet等。获得了国家科学技术进步奖、教育部科学进步奖、2018年茅以升科学技术奖和2019年国家自然科学基金杰出青年基金。

乔 杰，中国工程院院士，中国科协副主席，北京大学常务副校长、医学部主任，北京大学第三医院院长，美国人文与科学院外籍荣誉院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士。现任国家妇产疾病临床医学研究中心主任，中华医学会副会长、中国女医师协会会长等。长期致力于从事妇产及生殖健康相关临床、基础研究与转化工作，在女性生殖生殖障碍疾病病因及诊疗策略、生育力保护保存、人类配子及胚胎发育机制、防治遗传性出生缺陷等方面进行了深入研究，守护妇儿全生命周期健康。

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期刊简介

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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球50个国家；已被116个国家作者引用；每期1/4-1/3通讯作者来自海外。目前有195位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，33位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。

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