PrecisionMed_No.8 高血压用药
高血压用药（hypertension Drugs）
疾病介绍
高血压（hypertension）为人类最常见的慢性疾病之一，据流行病学调查，我国现有高血压患者超过3.3亿人，每年新发病例约300万人，至少每4到5人中就有一位高血压患者。广义而言，体循环长期持续的不正常的血压升高称为高血压。
正常人的血压在不同的生理状况下有一定的波动幅度。收缩压和舒张压均随年龄的增长而升高，但是，舒张压升高不明显。因此，舒张压升高是判断高血压的重要依据。据世界卫生组织（WHO）建议，高血压的诊断标准如下：
正常成人血压 收缩压为18.6kPa（140mmHg）或以下，舒张压在12kPa（90mmHg）或以下。
成年人高血压 收缩压为21.3kPa（160mmHg）或以上和（或）舒张压在12.6kPa（95mmHg）或以上。
临界性高血压 收缩压高于18.6kPa（140mmHg）而低于21.3kPa（160mmHg），舒张压高于12kPa（90mmHg）而低于12.6kPa（95mmHg）。
据数据显示，高血压患者与正常血压人群相比，卒中风险增加56%，冠心病风险增加44%，心血管疾病增加52%；每年，全球与高血压疾病相关的死亡人数大概有一千多万，这主要原因归结于高血压人群的血压控制率低。
药物介绍
高血压用药应遵循小剂量开始、优先选择长效制剂、联合应用及个体化四项原则。使用降压药物初始剂量应采用较小的有效治疗剂量，根据疾病需要逐步增加剂量；降压药物需要长期或终身应用，所以要尽可能使用长效制剂，优先选择持续24小时降压、每日一次给药的药物，以有效控制夜间血压与早晨血压；根据情况选择联合用药，可以增加降压效果，降低不良反应；根据患者具体情况，比如遗传信息，选择适合患者的降压药物。
目前临床常用的高血压药物主要分为A/B/C/D四大类:
A：肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：
ARB药物（血管紧张素II受体拮抗剂）（AT1受体阻断剂），不良反应少；
该类药物通过阻断血管紧张素受体发挥降压作用，常用的有氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等。ARB尤适用于伴左心室肥厚、心房颤动预防、心力衰竭、代谢综合征、糖尿病肾病、微量白蛋白及蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI药物的患者。
常见的不良反应：偶可导致腹泻，长期使用可升高血钾，因此患者在使用过程中应注意监测血钾及肌酐的变化；ARB药物禁用于双侧肾动脉狭窄、高血钾症患者及妊娠期妇女。
ACEI药物（血管紧张素转换酶抑制剂），单独用降压明显；
该类药物通过抑制血管紧张素转换酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用，常用的有卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、阿拉普利、佐芬普利、喹那普利、雷米普利等。ACEI单用于高血压治疗有明确的降压作用，同时进行限盐食疗或与利尿剂连用可增加药物的降压作用。该类药物尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、代谢综合征、糖尿病肾病、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。
常见的不良反应：持续性干咳，且多见于用药初期；禁用于双侧肾动脉狭窄、高血钾症患者及妊娠期妇女。
B：肾上腺素受体：β受体阻断药，心律失常者可用；
此类药物主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率起到降压作用，常见的有美托洛尔、阿替洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸塞利洛尔、盐酸索他洛尔、盐酸左布诺洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔等。该类药物尤其适用于伴快速心律失常、慢性心力衰竭、冠心病心绞痛、交感神经活性增高等患者。
常见的不良反应：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心衰加重等，其他有头痛、多梦、失眠等，偶见幻觉。
C：钙通道阻滞剂（钙离子拮抗剂）：CCB药物（钙拮抗剂），能与其他降压药联用；
其药理机制为通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道起到扩张血管降低血压的作用，常用的有硝苯地平、非洛地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平等。钙通道阻滞剂可与其他三类药联合应用，尤适用于老年高血压、伴稳定性心绞痛、单纯收缩期高血压、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病的患者。
常见不良反应：心跳加快、脚踝部水肿、面部潮红、牙龈增生等；心动过速与心力衰竭的患者应慎用。
D：利尿剂：利尿药，高龄老人最适用；
利尿剂通过利钠排水、降低高血容量负荷从而发挥降压作用，临床常用噻嗪类利尿剂治疗高血压，如氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯（安体舒通）、氨苯蝶啶、阿米洛利等。利尿剂尤适用于老年及高龄老年高血压患者，及单独收缩期高血压或伴心力衰竭的患者，同时，也是难治性高血压的基础药物之一。
常见不良反应：利噻嗪类药物可引起低血钾，故长期应用应定期监测血钾，并适量补钾。该类药物禁用于痛风症患者；肾功能不全和高尿酸血症患者应慎用。
遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明药物代谢酶、转运体和受体(药物作用靶点)的遗传变异是造成个体降压药物反应差异的主要原因，根据个体与药物治疗相关的代谢酶、转运体和受体的遗传变异制定不同的治疗方案，可以优化用药方案，减轻患者的痛苦与经济负担。
相关基因
目前与高血压A/B/C/D四大类药物相关的基因多达几十种，包括CYP2C9、CYP2D6、AGTR1、EDN1、ACE、CYP2D6、ADRB1、ADRB2、CYP3A5、APOB、AGT、NPPA等，其中CYP2C9、AGTR1、ACE、ADRB1、CYP3A5、NPPA、CYP2D6的相关研究较多，证据较充分，其中FDA、EMA及HCSC已经将部分高血压药物的基因组学信息写入了药物说明书里，比如美托洛尔。
FDA推荐美托洛尔检测基因为CYP2D6：
Excerpts from the metoprolol drug label（美托洛尔药物说明标签摘录）：
Metoprolol is metabolized predominantly by CYP2D6, an enzyme that is absent in about 8% of Caucasians (poor metabolizers) and about 2% of most other populations. CYP2D6 can be inhibited by a number of drugs. Poor metabolizers and extensive metabolizers who concomitantly use CYP2D6 inhibiting drugs will have increased (several-fold) metoprolol blood levels, decreasing metoprolol's cardioselectivity.
用药指导
关于高血压的个性化用药指导，目前国内已有CFDA认证的三类医疗器械基因检测产品，可直接进入医院，服务于临床。
此产品于2012.10.29获批，2016.10.28到期后又于2016-11-01重新获批。由中南大学周宏灏院士领衔、历经20余年研制的个体化药物治疗基因诊断芯片和试剂盒系列产品，通过了CFDA的验收，该芯片可指导高血压病个体化药物治疗。
此产品的名称为CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)检测试剂盒（基因芯片法），基因芯片技术是指将大量序列已知的寡聚核苷酸固定在支持物上，与标记的样品进行杂交，再通过检测杂交信号的强弱来快速获取样品的基因序列信息。
五个位点的引物序列
通过对CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)五个位点的基因检测，可以评估高血压A/B两大类药物的疗效或者毒副反应，报告如下所示：
此外，根据相关研究显示NPPA(T2238C)及CYP3A5*3两个基因位点与高血压C/D两大类药物的疗效或者毒副反应相关。
PrecisionMed_高血压药物
CYP2C9、CYP2D6及CYP3A5是人体内三种主要的药物代谢酶，它们分别参与代谢氯沙坦等ATI受体阻断药、美托洛尔等βl肾上腺素受体阻滞剂及氨氯地平等钙离子通道阻滞剂；
βl肾上腺素受体(ADRB1)是美托洛尔等βl肾上腺素受体阻滞剂的作用靶点；
血管紧张素Ⅱ受体(AGTRl-R)是氯沙坦等ATI受体阻断药的作用靶点；
血管紧张素转化酶(ACE)是贝那普利等血管紧张素转化酶抑制剂的作用靶点；
钠尿肽前体蛋白A（NPPA）是氢氯噻嗪等利尿剂的作用靶点；
编码这些蛋白的基因所发生的有功能意义突变将显著影响到相应高血压治疗药物的个体反应。
CYP2C9是CYP2C亚家族中的主要成员，占肝微粒体P450总量的20%。该酶催化约12％的临床常用药物，其在临床药物代谢中的重要性越来越受到重视。洛沙坦是一种常用的抗高血压药物，它主要由CYP2C9代谢，生成具有活性的代谢产物E-3174。
CYP2D6仅占肝脏中总CYP的1%-2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。不同个体CYP2D6活性最大可相差1000倍。人群中可区分为超快代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中代谢者(IM)和弱代谢者(PM),美托洛尔是一种常用的降压药，其α-羟化代谢由CYP2D6介导。
肾上腺素受体(FAR)为肾上腺素受体的一个亚家族，属于G蛋白偶联受体超家族，是G蛋白偶联受体中了解得相对清楚的一种。G1165C导致受体389位Gly／Arg多态性，该部位为受体与G蛋白偶联的部位，是受体后信息传递的关键结构。
肾素-血管紧张素系统是机体重要的体液调节系统，血管紧张素Ⅱ是该系统重要的体液因子，其90％以上的效应均通过血管紧张素Ⅱ的1型受体(AGTR1)介导。药物在AGTR1不同基因型的个体之间会产生不同的药理作用。
人体ACE基因定位于17号染色体长臂2区3带(17q23)，目前己发现多种ACE基因多态标志，其中对16号内含子中存在的287bp的Alu插入片段（I）和缺失片段（D）研究较多，与药物效应的关系研究也较明确，而其他位点的相关报道却很少。
一般认为CYP3A5基因与钙离子通道阻滞剂的代谢有关，通俗的说，慢性代谢突变型指的就是CYP3A5酶代谢能力降低，药物不容易被代谢出体外，这时候要减少药物用量，免得产生药物副作用。
NPPA是氨氯地平等钙通道阻滞剂及氢氯噻嗪等利尿剂的作用靶点，基因突变患者，对钙离子拮抗剂的反应差，治疗作用降低，对利尿药的反应敏感，治疗作用好；而非突变患者，使用钙离子拮抗剂，治疗作用好。
高血压正确服药时间很重要！
就个体而言，机体的生理功能、病理变化以及药物的作用在一昼夜时间内不是恒定不变的，很多药物的药理作用与人们的生理节律或病理节律有着极其密切的关系，同一种药物在同等剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性和药效、毒副作用也会有所不同，甚至是很大的差异。因此，用药的次数绝对不能千篇一律，不同的药物应该有其各自的最佳的用药时间。
| 附表：常见抗高血压药品种及服药时间 | ||||
| 药物名称 | 空腹 | 餐时 | 餐后 | 备注 |
| 美托洛尔 | √ | × | × | |
| 美托洛尔缓释片 | √ | × | × | 最好在早晨空腹服用，可掰开服用，但不应咀嚼或压碎 |
| 比索洛尔片 | √ | √ | √ | 应在早晨并可以在进餐时服用，用水整片送服，不应咀嚼 |
| 卡托普利片 | √ | × | × | 宜在餐前1小时服用，胃中食物可使本品吸收减少30%-40% |
| 雷米普利片 | √ | √ | √ | 建议每天同一时间服用本品，本品需用液体送服，不得咀嚼或碾碎 |
| 依那普利叶酸片 | √ | √ | √ | 本品为复方制剂 |
| 贝那普利片 | √ | √ | √ | |
| 福辛普利片 | √ | √ | √ | |
| 厄贝沙坦片 | √ | √ | √ | |
| 厄贝沙坦氢氯噻嗪片 | √ | √ | √ | 本品为复方制剂 |
| 氯沙坦钾片 | √ | √ | √ | |
| 氯沙坦钾氢氯噻嗪片 | √ | √ | √ | 本品为复方制剂 |
| 缬沙坦 | √ | √ | √ | 建议在同一时间服药（如早晨） |
| 缬沙坦氢氯噻嗪片 | √ | √ | √ | 本品为复方制剂 |
| 替米沙坦 | √ | √ | √ | |
| 坎地沙坦片 | × | √ | √ | 早饭后服用 |
| 硝苯地平控释片 | √ | √ | √ | 请勿咬、嚼、掰断药片。其活性成份被吸收后，空药片完整的从肠道排出 |
| 硝苯地平片 | √ | √ | √ | 无特殊要求，病情紧急，可嚼碎服或舌下含服 |
| 尼群地平片 | √ | √ | √ | |
| 氨氯地平片 | √ | √ | √ | |
| 非洛地平缓释片 | √ | × | × | 服药应在早晨，用水吞服，药片不能掰、压或嚼碎 |
| 贝尼地平片 | × | × | √ | 早饭后口服 |
| 拉西地平 | √ | √ | √ | 早晨服用较好 |
| 氨氯地平阿托伐他汀钙片 | √ | √ | √ | 食物不影响本品氨氯地平的生物利用度，食物对阿托伐他汀降低LDL-C的作用无影响 |
| 地尔硫卓片 | √ | × | × | |
| 氢氯噻嗪片 | × | × | √ | 进食可增加其吸收量 |
| 复方利血平氨苯碟啶片 | × | × | √ | |
| 空腹：餐前1小时或餐后2小时服药 | ||||
| 餐时：在进餐少许时服药，然后再继续进餐。 | ||||
| 餐后：在进餐后15-30分钟服药。 |
有很多事 ，不用解释，时间会让我懂事；傻瓜才在年轻时候不做傻事，羡慕别人有故事。 by 邵夷贝