靶向治疗丨首款针对急性髓系白血病IDH1:p.R132突变的靶向药今日获批！
急性髓细胞性白血病（AML）是一种进展迅速的癌症，在骨髓中形成，导致血液和骨髓中异常白细胞增多。在美国的AML中，适合接受骨髓移植的患者不足10%，而且大多数患者对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML，5年生存率大约20%~25%。美国2018年新确诊的AML患者大约有19,520例，死亡病例大约10,670例。
AML的异质性很高，所以需要细分人群。比如今天的获批的Ivosidenib是用于IDH1变异的AML患者，去年获批的enasidenib是用于IDH2变异的AML患者。这也是FDA唯一批准的两款肿瘤代谢药物。（肿瘤代谢疗法和化疗、免疫疗法不同，是通过降低致癌代谢物（oncometabolites）间接抑制肿瘤生长）
历史总是惊人的相似
早在2017年8月2日，FDA就曾批准Celgene公司和Agios公司的IDH2抑制剂enasidenib（商品名Idhifa，曾用名AG-221）用于治疗IDH2突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），同时批准了雅培的RealTime IDH2 Assay伴随诊断试剂盒。enasidenib是由Agios制药公司开发的，并授权Celgene（新基）公司进一步开发。
时隔一年左右，2018年7月21日，FDA再次批准Agios公司的IDH1抑制剂Ivosidenib（商品名Tibsovo，曾用名AG-120）用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），同时批准了雅培的RealTime IDH1 Assay伴随诊断试剂盒。比较可惜的是Celgene（新基）公司在去年放弃了Ivosidenib项目。
2018年7月21日，TIBSOVO获FDA批准上市
Tibsovo的获批依据
AML患者约有6%-10%会发生IDH1突变（8-19%的AML患者会发生IDH2突变），Tibsovo是一种口服的靶向IDH1突变小分子抑制剂。也是目前唯一一款获得美国FDA批准针对IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病疗法（Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia，简称R/R AML）。
Tibsovo的疗效在174例成人患者的单臂试验中进行了研究（AG120-C-001, NCT02074839），这些患者患有IDH1突变的复发或难治性AML。该试验测量了治疗后无疾病征兆和血细胞计数完全恢复的患者百分比（完全缓解或CR），以及治疗后无疾病征兆和血细胞计数部分恢复的患者（部分血液学完全缓解）恢复或CRh）。
✦ 中位随访时间为8.3个月，32.8％的患者CR或CRh持续中位数为8.2个月；
✦ 对于达到CR或CRh的患者，获得最佳缓解的中位时间为2.0个月；
✦ 在研究开始时需要输注AML血液或血小板的110名患者中，37.3％在使用Tibsovo治疗后56天可不依赖RBC和血小板输注；
✦ 在研究开始时不依赖RBC和血小板输注的64名患者中，59.4％在使用Tibsovo治疗后56天保持不依赖输血；
✦ 174例患者中，12％在使用Tibsovo治疗后继续进行干细胞移植。
Tibsovo的常见副作用包括疲劳，白细胞增加，关节疼痛，腹泻，呼吸短促，手臂或腿部肿胀，口腔或喉咙恶心、疼痛，心律不齐（QT延长），皮疹，发烧，咳嗽和便秘。母乳喂养的妇女不应服用Tibsovo，因为它可能对新生儿造成伤害。
Tibsovo的使用流程
Tibsovo（Ivosidenib）是IDH1抑制剂，用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML），那么临床使用Tibsovo流程应该是什么样呢?
✦ IDH1抑制剂（靶向药），顾名思义就是针对IDH1突变的靶向药，所以使用之前，内科医生需要先检测IDH1突变状态，检测样本类型为血液或骨髓；
✦ 检测出有IDH1突变的R/R AML，使用Tibsovo是最好的选择；
✦ R/R AML接受Tibsovo进行治疗。
Tibsovo临床使用流程
IDH1/2m应检测什么
174例IDH1突变的成人R/R AML患者单臂试验研究显示，携带IDH1 R132突变的患者使用Tibsovo效果非常好。
Tibsovo的临床研究入组条件显示，必须是IDH1 R132突变。
在临床试验中，最常见的IDH1突变类型是 R132C 和 R132H，分别占到59%和25%，其他的 R132G ，R132S 和 R132L 突变分别占7%，6%及4%。
174例R/R AML患者的R132突变信息
当检测出IDH1 R132五种突变中的任何一种后，便可以使用Tibsovo进行治疗，口服开始剂量为每天500毫克，直到疾病发生进展，发展不可接受的毒性，或接受造血干细胞移植。
TIBSOVO®（ivosidenib）
使用enasidenib（Idhifa）需要检测IDH2突变信息，主要为 R140 和 R172，其中R140 占比约78%，R172 占比约22%。
IDH2抑制剂需检测R140和R172变异
IDHIFA®（enasidenib）
IDH1/2抑制剂作用原理
癌细胞经历代谢重编程以在进入恶性肿瘤时获得生存优势。异柠檬酸脱氢酶（IDH）（三羧酸循环中的代谢酶）的遗传突变是一些组织可能变成癌症的途径。 IDH1和IDH2突变酶存在于许多肿瘤类型中，包括急性髓性白血病（AML），神经胶质瘤，软骨肉瘤和胆管癌。
IDH1/2突变抑制组蛋白和DNA脱甲基作用和改变表观遗传调控
Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，通过减少2-羟基戊二酸盐（2-HG）的异常生成，导致恶性细胞分化。如检测到IDH1突变，患者可能有资格接受Tibsovo治疗。
Idhifa是是一种异柠檬酸脱氢酶-2抑制剂，也是第一个上市的致癌代谢物合成抑制剂。IDH2（异柠檬酸脱氢酶）是能量代谢的一个酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（α-KG）的转化。AML中常见的这个变异IDH2不仅没有这个正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。其它致癌代谢物包括富马酸、琥玻酸等。
关于Agios公司
Agios是2008年才成立的公司，是一家研发白血病和血液类罕见遗传疾病新药的公司，Agios公司最核心的产品是AG-120和AG-221，主要针对复发/难治性急性骨髓性白血病。截止今天为止，十年内有两款靶向药物获批，Agios算是非常成功的，它们的目标则是成为下一个伟大的制药公司。
Agios的目标是成为下一个伟大的制药公司
End
参考资料：
[1] FDA Grants Approval of TIBSOVO®, the First Oral, Targeted Therapy for Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia and an IDH1 Mutation
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Enasidenib
[3] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm614115.htm
[4] http://www.agios.com/pipeline/overview/#
[5] http://www.tibsovopro.com/pdf/prescribinginformation.pdf
[6] https://www.tibsovo.com/#isi
[7] Yang Hui,Ye Dan,Guan Kun-Liang et al. IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives.[J] .Clin. Cancer Res., 2012, 18(20): 5562-71.
[8] DiNardo Courtney D,Stein Eytan M,de Botton Stéphane et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML.[J] .N. Engl. J. Med., 2018, 378(25): 2386-2398.
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