干货收藏丨关于泛癌种靶向药『拉罗替尼』的使用，必须知道的十问十答！

2018年11月27日，Bayer 和 Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）正式被 FDA 批准上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

larotrectinib（拉罗替尼）因为是泛癌种（或者说泛实体瘤）靶向药物，被一些不良媒体进行了恶意营（炒）销（作）。今天，就关于如何使用拉罗替尼的问题，我们继续通过『十问十答』的形式给大家一个直观的解答：

1，Vitrakvi（ larotrectinib，拉罗替尼）上市了，更多关于拉罗替尼的信息有没有?

基因Talks：更多关于拉罗替尼的信息如下：

商品名：Vitrakvi

药品名：larotrectinib

中文名：拉罗替尼（中国未上市，坊间叫法）

剂型剂量：胶囊（25 mg, 100 mg）；口服液（20 mg/mL）

拉罗替尼三种剂型剂量

用法用量：

胶囊：用水全吞下，不要咀嚼或压碎胶囊；口服液就借助口服注射器吞下（后续会有详细介绍），口服液需放在冰箱中（2°C至8°C）保存，首次打开后90天，如未用完则需丢弃，不可再继续服用。

✦ 患者必须要有 NTRK 基因融合才可以使用拉罗替尼；

✦ 成人和儿童患者，拉罗替尼的推荐剂量是 100mg，每天口服两次（体表面积至少为1.0平方米的推荐剂量），直至疾病进展或直至不可接受的毒性；

✦ 儿童患者的推荐剂量是 100 mg/m² ，每天口服两次（体表面积小于1.0平方米的推荐剂量），直至疾病进展或直至不可接受的毒性。

需要注意的是：拉罗替尼胶囊和口服液是可以相互交替使用的。

2，拉罗替尼有什么副作用或不良反应？

基因Talks：最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、恶心、眩晕、呕吐、咳嗽、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、便秘、腹泻，也可能会出现神经系统及肝脏等问题。

如果有出现可疑的不良反应，可以联系拜耳公司（电话:1-888-842-2937）或 FDA（1-800-FDA-1088）或登录 www.fda.gov/medwatch  进行报告。通常的做法是减少剂量或停用拉罗替尼。

拉罗替尼不良反应推荐剂量修改

3，拉罗替尼会出现耐药吗？官方说明书里提到了哪些耐药基因位点？

基因Talks：会的，而且肯定会！

官方报道的拉罗替尼获得性耐药位点是 TRKA 出现 G595R突变，TRKC出现 G623R、G696A 和 F617L 突变。（有研究显示 TRKB 的 G639R 突变也是拉罗替尼的耐药突变）

耐药位点这么多，基本上服药半年~一年就会出现耐药，神药也有神药的苦衷啊！所以基因检测的公司，必须要能检测这些耐药位点，而且要特别注意这些点的信息！

4，广谱靶向药，抗癌谱确实广，但是有多少人能有机会用上（携带NTRK基因融合）？

基因Talks：在美国，所有肿瘤类型的NTRK基因融合总发生率约为：0.21%（对11,116例患者的统计）；除去脑胶质瘤（2.8%），所有肿瘤的 NTRK 基因融合发生率仅为 0.1%；直观的数据显示，美国每年NTRK基因融合阳性的患者仅有 1500~5000 例。更直观的数据显示，常见肿瘤一般发生率较低：0.5%~3%，罕见肿瘤一般发生率较高：80~90%。

在中国，所有实体肿瘤的NTRK基因融合总发生率约为：0.4%（至本对5000多例患者的统计），虽然中国人口基数大，但是能有 NTRK 基因融合的人却不是很多！

最新Nature综述显示（下图）：先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌的 NTRK基因融合发生率 > 90% ；（乳头状）甲状腺癌、胃肠道间质瘤肿瘤、Spitzoid肿瘤的 NTRK基因融合发生率位于 5% 和 25% 之间；其他多数肿瘤的 NTRK 基因融合发生率是 < 5% 的！所以拉罗替尼虽然抗癌谱很广，但真能使用的人并不多！

5，如果幸（不）运（幸）的检测到 NTRK基因融合，能不能购买到？能不能用的起呢？

基因Talks：是的，检测到 NTRK基因融合的患者既是幸运的，又是不幸的，幸运的是有靶向药可以用，不过目前，拉罗替尼在国内并未上市，所以国内还买不到，可以去美国（香港）购买；不幸的是，拉罗替尼根本用不起，因为是天价！

拜耳表示：口服胶囊形式的拉罗替尼采购价格为每月32,800美元（30天用量），每年393,600美元（约270多万人民币），此价格对于患者来说，堪称天价。某些儿童患者的口服液体制剂为每月1.1万美元起（根据患者的表面积计算）。

6，拉罗替尼是天价药，用不起，但是国内患者能不能申请临床试验呢？

基因Talks：可以去国外申请看看！

由于这款“抗癌神药”还未在国内上市，对于走投无路的癌症患者来说，临床试验是一种很好的选择。不过可申请的临床试验，入组的首要条件是先进行基因检测，确认存在NTRK基因融合！

1、NTRK融合阳性实体瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究

这是一项针对携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期实体瘤患者的II期多中心开放标记研究。LOXO-101将以100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。

该研究将分析8个患有NTRK融合肿瘤患者的队列，包括非小细胞肺癌，甲状腺癌，肉瘤，结肠直肠癌，唾液腺癌，胆管癌和原发性CNS肿瘤。

实验地点：

1、加州大学洛杉矶分校

2、麻省总医院

3、斯坦福大学等

2、口服TRK抑制剂LOXO-101（Larotrectinib）用于治疗晚期小儿实体或原发性中枢神经系统肿瘤

这是一项多中心，开放标签，1/2期研究，用于晚期实体或原发性CNS肿瘤的儿科患者。LOXO-101（larotrectinib）将每日两次口服（PO）（BID），剂量通过体表面积（BSA）调整。

实验地点：

1、波士顿儿童医院

2、纪念斯隆凯特林中心

3、辛辛那提儿童医院医疗中心等

7，拉罗替尼的疗效真的那么好么？是否需要看肿瘤的类型呢？

基因Talks：当然，疗效是很好，不过疗效也需要看肿瘤类型。虽然我们一直说有效率75%，有效率75%（记住，不是治愈率！），但是，那是17种癌种的总体有效率！

具体到每个癌种（12大类，17种），它的有效率是个什么情况呢？通过下图，大家可以发现，肿瘤类型不一样，有效率是不一样的！比如结直肠癌只有 25%，黑色素瘤只有 50%，所以，“不要总说理想，不看现实的”！

8，如果拉罗替尼的疗效需要看具体的癌种，那么是否需要看具体的 NTRK基因融合类型呢？

基因Talks：当然，当然需要看！不同的NTRK1/2/3基因融合类型，疗效是不同的。（NTRK1基因的融合发生率最高，partner gene也是最多的）

9，目前有没有FDA批准的NTRK基因融合检测方法？如果需要做基因检测，有没有什么建议？

基因Talks：目前还没有FDA批准的检测NTRK基因融合的检测方法。不过，Loxo Oncology已经与Illumina公司开展合作，正在开发基于NGS检测的伴随诊断产品！

国内基因检测市场，一般上市2年及以上的NGS panel，基本都不会覆盖所有NTRK的融合区域。一方面是NTRK药物是近两年火起来的，NTRK融合靶点也是近两年火起来的；另一方面是关于NTRK融合的 partner gene有哪些及断点的位置报道较少，TPM3-NTRK1、LMNA-NTRK1、ETV6-NTRK1、VCL-NTRK2、AFAP1-NTRK2、ETV6-NTRK2、 ETV6-NTRK3的融合是临床常见的靶点，当然还有很多新的报道的融合位点。所以，选择基因检测公司的时候一定要问清楚！

10，如何使用拉罗替尼口服液呢？

基因Talks：购买拉罗替尼口服液，将会收到5个1 mL或5 mL口服注射器，这些注射器可以帮助您正确测量拉罗替尼口服液的处方剂量。每次口服注射器可在7天内使用。

具体使用流程如下：

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基因Talks

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