首款实体瘤PI3K抑制剂丨转移性乳腺癌的谬论与事实，从了解PIK3CA开始！
转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer，MBC）三大谬论与事实：
谬论1：我已经知道我的MBC类型——我不需要知道关于我癌症以外的任何其他事情。
事实1：你的肿瘤中可能有一种叫PIK3CA的突变，可能会影响你的癌症治疗效果。和你的医生谈谈，做个基因检测，了解更多关于你肿瘤中的PIK3CA突变状态。
谬论2：所有的MBC突变都是父母遗传给孩子的，比如遗传BRCA1/2突变。
事实2：PIK3CA突变是随机散发性突变，是不遗传的，这意味着无论你的家族史如何，你的肿瘤都可能有PIK3CA突变。
谬论3：癌症的突变不影响疾病的进程（或疾病的预后）。
事实3：PIK3CA突变与癌症的生长有关，并且与较差的预后有关。
2019年5月24日，FDA批准了诺华公司（Novartis）的PI3K抑制剂Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是，这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂！
▲ Alpelisib（口服片剂），本次获批三个规格分别为50mg,150mg,200mg。
我们需要注意的是，Alpelisib不是全球首款PI3K抑制剂，在它之前，FDA已经批了三款PI3K抑制剂，可是都是针对白血病和淋巴瘤等血液循环系统肿瘤（PI3Kδ亚型）。第四款PI3K抑制剂 Alpelisib 才是真正意义上针对实体肿瘤的首款PI3K抑制剂（PI3Kα亚型）。
▲ 全球已上市的四款PI3K抑制剂药物
PI3K途径中的蛋白质由4个不同的催化亚型组成，分别为：p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亚型（PIK3CA基因编码）对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要，与晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相关。（PI3Kδ催化亚型主要在血液白细胞中超量表达，与血液系统恶性癌症密切相关）
▲ Alpelisib：针对PI3Kα亚型突变的选择性PI3K抑制剂
Alpelisib是针对PI3Kα亚型突变（又称为PIK3CA突变）的特异性PI3K抑制剂。所以，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，它可以抑制PI3K通路进而抑制细胞的增殖，同时可以恢复内分泌治疗的敏感性。
Alpelisib能够获批，主要还是基于SOLAR-1的研究结果：主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月，mPFS接近两倍。
SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变（或未突变）的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，分为PIK3CA突变组（n=341）和PIK3CA非突变组（n=231），分别接受 Alpelisib+氟维司群，或安慰剂+氟维司群治疗。
▲ SOLAR-1的研究方案
▲ PIK3CA突变组：mPFS 11.0个月 vs 5.7个月
▲ PIK3CA未突变组：mPFS 7.4个月 vs 5.6个月，无显著差异
▲ PIK3CA突变组：对比两组的ORR，可见Alpelisib+氟维司群的ORR显著更优。在可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。
PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K作为信号通路的中继站，上游主要由细胞表面受体激活，如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3，其进一步激活AKT，AKT向多个下游效应器发出信号，包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等，调节各种生理过程。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。
▲ PI3K/AKT/mTOR信号通路
PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路激活是导致内分泌治疗失败的重要原因。雌激素受体信号（ER）通路与生长因子受体信号（GFR）通路之间的串扰被认为是内分泌耐药（抵抗）的主要机制之一。
PIK3CA突变导致内源性Akt表达上调，导致乳腺癌细胞ER表达缺失，使得内分泌治疗失效；相反，抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达以恢复对内分泌治疗的敏感性，可见：PI3K通路活化程度与ER及其基因产物呈负相关。PI3K抑制剂 Alpelisib 针对PIK3CA突变，可诱导ER转录增加，进而使ER信号上调，进而恢复对内分泌治疗的敏感性。
▲ Alpelisib，可使ER信号上调，恢复对内分泌治疗的敏感性
转移性乳腺癌（MBC）类型，通常由 HR 和 HER2 状态决定，但了解肿瘤的突变状态也很重要，比如PIK3CA。
PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常见的突变基因，占到40%左右。PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib是针对PIK3CA的基因突变，有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。
▲ PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右
在 Alpelisib 获得批准的同时，FDA还批准了Qiagen的 therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 作为其伴随诊断产品，以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。液体活检的检测结果为阴性的患者应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
组织中常见PIK3CA突变类型：在SOLAR-1的研究中，Qiagen的therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 检测出肿瘤组织中的PIK3CA的突变类型主要有三种，分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！
▲ 组织中PIK3CA常见突变类型
血液中常见PIK3CA突变类型：组织中这些PIK3CA的突变类型与2018年 Kuang 等人使用高灵敏度的液滴数字PCR（ddPCR）报道的血液cfDNA中的PIK3CA的突变类型一致，分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！
▲ 血液cfDNA中PIK3CA常见突变类型
参考资料：
1.Kuang Y, Siddiqui B, Hu J, et al. Unraveling the clinicopathological features driving the emergence of ESR1 mutations in metastatic breast cancer[J]. NPJ breast cancer, 2018, 4(1): 22.
2.Ippen Franziska M,Alvarez-Breckenridge Christopher A,Kuter Benjamin M et al. The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in -Mutant Breast Cancer Brain Metastases.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.
3. Juric D, Janku F, Rodón J, et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(2): e184475-e184475.
4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.
5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer?from=groupmessage&isappinstalled=0
6.https://novartis.gcs-web.com/FDA-approves-Novartis-Piqray-the-first-and-only-treatment-specifically-for-patients-with-a-PIK3CA-mutation-in-HRHER2-advanced-breast-cancer
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