2019 ASCO丨KRAS G12C 突变迎来新药AMG 510，肺癌有效率50%！

说到RAS基因，相信大家一定不会陌生，RAS包括KRAS，NRAS和HRAS，它是目前尚无靶向药物的肿瘤明星基因。

RAS基因突变一直是让人头疼的基因突变，因为其在不同肿瘤中的突变频率很高，而且还没有针对其突变的靶向药物（联合用药除外）。

RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSCLC中比较常见，分别占到了97.7%，52.2%，42.6%及32.2%，其中KRAS突变分别占到了97.7%，44.7%，22.8%及30.9%。KRAS突变如此广泛的存在，也使得针对KRAS基因突变的抑制剂一直在研发中，但是一直也没有值得兴奋的讯息传出。

▲ 人类部分癌症中RAS基因突变的频率

2019年6月3日，Amgen（安进）在2019 ASCO大会上口头报告了首个KRAS ^G12C 抑制剂 AMG 510 的人体Ⅰ期临床研究（NCT03600883）结果：AMG 510对KRAS ^G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效率达到50％。

同时，AMG 510也获得了FDA授予的治疗 KRAS ^G12C 突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。

1KRAS突变

✦ KRAS基因负责编码制造的KRAS蛋白是一种GTP（鸟嘌呤核苷三磷酸）结合蛋白（G蛋白），它将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导联系起来，KRAS与GTP结合呈激活状态（与GDP（鸟嘌呤核苷二磷酸）结合呈关闭状态）。

✦ KRAS蛋白参与RAS-RAF-MEK-ERK信号途径，负责控制基因转录活动和细胞循环周期，与细胞分化、增殖、生存相关。KRAS突变会导致GTP处于持续激活状态，激活下游通路，促进癌细胞生长；

▲  KRAS突变会活化GTP结合蛋白，激活下游通路

✦ KRAS ^G12C 突变已被确定为肿瘤发生的致癌驱动因素；

✦  KRAS ^G12C 突变占所有KRAS突变的12%，但它在肺癌中的比例却非常大；

✦ KRAS ^G12C 突变在NSCLC中的发生率大约为13%，在结直肠癌和阑尾癌中大约为3%，在其他实体肿瘤中大约为1-3%；

✦ 目前还没有针对这种突变的治疗被批准；

✦ AMG 510是一类新型的小分子，它通过将KRAS ^G12C 锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS ^G12C 突变。

▲  AMG 510抑制KRAS^G12C突变

2NCT03600883研究结果

NCT03600883 是首次人类，多中心，开放标记的I期研究，招募先前用标准疗法治疗后且患有局部晚期或转移性KRAS ^G12C 突变的实体瘤患者，用 180mg/360mg/720mg/960mg 四种剂量的AMG510进行治疗。有活动性脑转移的患者不合格。

▲  NCT03600883 临床研究

迄今为止，NCT03600883 研究共检测了35例既往接受过至少2线治疗的KRAS^G12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌（NSCLC），19例结直肠癌（CRC）和2例阑尾癌患者。

▲  35例既往接受过至少2线治疗的KRAS^G12C突变患者

在数据截止日期，35例患者中有29例可评估，其中10例NSCLC，18例CRC，1例阑尾癌。

在10例可评估的NSCLC患者中，5名患者具有部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到90%（9/10），有效率达到50％。

▲  10例KRAS^G12C突变NSCLC患者评估

在19例可评估的CRC和阑尾癌患者中，14例患者实现SD，疾病控制率达到74%（14/19）。

▲  19例KRAS^G12C突变CRC和阑尾癌患者评估

3NCT03600883案例分享

第一例 NSCLC案例分享：

61岁女性患者，于2010年8月被诊断患有KRAS ^G12C 阳性转移性NSCLC。她接受了几种治疗，包括化疗，放疗和nivolumab（Opdivo）。在2018年9月，她开始用180mg的AMG 510治疗。她的肿瘤大小减少了34％，截至数据截止时仍处于试验阶段，已经治疗27.4周。

第二例 NSCLC案例分享：

59岁男性患者，于2013年12月被诊断患有KRAS ^G12C 阳性转移性NSCLC。他接受了多种治疗，包括化疗，厄洛替尼（特罗凯），nivolumab（Opdivo），达沙替尼和靶向药M3541。他于2018年12月开始用360 mg的AMG 510治疗。患者在数据截止时继续接受治疗，肿瘤大小减少了67％。他在截止时的治疗持续时间为14.3周。

第三例 CRC案例分享：

参考资料：

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