免疫治疗丨泛癌种免疫治疗潜在生物标志物：POLE或POLD1突变生存率更高！
2019年8月15日，《JAMA Oncol》（IF=22.416）在线发表了中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队通过大数据整合分析的新发现：POLE 和 POLD1 基因突变可作为泛癌种免疫治疗疗效预测的独立生物标志物，可为免疫治疗的临床应用提供更加精准的指导。1
▲ POLE 和 POLD1可作为泛癌种ICIs治疗预测标志物
太长不想读版：POLE 和 POLD1 基因突变可作为泛癌种免疫治疗疗效预测的独立生物标志物，它们也是预后不良的标记，或许可以用来预测不同癌种 ICIs 治疗的生存获益情况。POLE/POLD1 在47,721例不同肿瘤类型患者中的的突变频率分别为 2.79％ 和 1.37％。在非黑色素瘤皮肤癌（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）中突变率较高，在肺癌、宫颈癌和胆管癌的突变率也超过 5%。
编码DNA聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）和DNA聚合酶δ1（polymerase delta 1，POLD1）的基因对DNA复制的校对和保真至关重要。它们的胚系或体系突变可导致DNA修复缺陷进而引起肿瘤的发生。
在细胞的生命过程中，许多内源性和外源性因素都会导致DNA损伤，这时候机体就会启动DNA损伤修复机制。根据修复的途径，可将DNA损伤修复[DDR]划分为DNA双链损伤修复途径[DSB]（包括同源重组修复[HR]等）和其他修复途径（包括DNA单链损伤修复[SSB]，核苷酸切除修复[NER]、错配修复[MMR]等）。
▲ DDR两种损伤修复途径
POLE 和 POLD1 基因编码的效应蛋白（DNA聚合酶ε和δ1）具有DNA损伤修复途径中的核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair，NER）功能。如若POLE和POLD1基因发生突变 --> 则可能会导致更多的基因突变（无法修复的基因在各种外在环境影响下开始突变，越来越多）--> 肿瘤突变负荷（TMB）增加 --> 进而产生了相关新抗原 --> 淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞。 ▲ DNA修复通路中的主要传感器、信号和效应蛋白
基于上述理论，临床已经在几个 Case Reports（非小细胞肺癌/结直肠癌/子宫内膜癌） 中观察到 POLE 或 POLD1 突变与 ICIs 临床获益之间的关系。2,3,4,5 然而，对 POLE 或 POLD1 突变频率及其对 ICIs 治疗结果预测价值的综合分析并未被报道。
通过对既往公共数据库（cBioPortal）进行检索，一共收集了 47,721例 肿瘤患者的基因突变数据和生存数据。系统地分析了 POLE／POLD1 基因的所有非同义突变，包括错义突变，移码突变，无义突变，通读突变，剪接突变及翻译起始突变。
为比较不同分组之间的肿瘤突变负荷（TMB），选择来源于 MSK-IMPACT 检测的样本以确保TMB可比较。突变总量除以 Panel 中的碱基总数计算TMB。
采用 Kaplan-Meier 生存曲线分析生存数据，并用对数秩检验进行比较。所有数据分析时间在 2018年12月25日~2019年1月21日之间。该研究免于机构委员会批准，并且未取得患者知情同意，因为患者识别信息被排除。
3POLE/POLD1研究结果
分析结果表明：
① POLE/POLD1 在 47,721例 不同肿瘤类型患者中的的突变频率分别为 2.79％ 和 1.37％。携带POLE/POLD1突变频率较高的癌种包括非黑色素瘤皮肤癌（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%），在肺癌、宫颈癌和胆管癌的突变率也超过 5%。在多个癌种中携带 POLE或POLD1 基因突变的患者TMB显著高于未携带者。
② 生存分析显示，相比野生型人群，存在 POLE或POLD1 突变的患者使用免疫治疗的OS显著延长（34 vs 18个月，P=0.004）。
▲ POLE或POLD1突变的患者OS更长
③ 在 POLE/POLD1 突变的肿瘤患者中，74% 为MSS或MSI-L（非MSI-H状态），在既往的研究中显示，MSS或MSI-L的患者对免疫治疗获益可能性比较低。
在MSS或MSI-L的患者中，有 POLE/POLD1 突变较野生型的OS显著延长（28 vs 16个月）。多因素分析证实POLE或POLD1突变可作为预测 ICIs 治疗生存获益的独立指标。
▲ non-MSI-H患者中POLE或POLD1突变OS更长
④ 在 POLE/POLD1 突变的肿瘤患者中，MSI-H患者与MSS或MSI-L患者的OS无统计学差异。因此，并不能说MSS或MSI-L的患者对免疫治疗就不能响应了，还可以通过检测 POLE/POLD1 基因突变的情况来判断患者是否能受益于免疫治疗。此外，具有 POLE 核酸外切酶结构域突变或具有其他突变的患者在 TMB 或 OS 水平上均未显示出较为显著的差异。
4POLE/POLD1研究结论
对 47,721例 不同肿瘤类型患者的分析显示，POLE/POLD1突变不仅在子宫内膜癌和结直肠癌中较常见，在皮肤癌 、食管胃癌、胆囊癌、肺癌和其他肿瘤中的突变率也很高。同时，研究发现 POLE或POLD1 突变是预后不良的标记，或许可以用来预测不同肿瘤 ICIs 治疗的生存获益情况。
基于此研究，研究者也开展了一项2期临床研究，用国产PD-1特瑞普利单抗治疗MSS型POLE/POLD1突变的实体瘤患者，进一步以前瞻性研究探讨这些基因突变对 ICIs 治疗疗效预测作用。
*额外贡献：海普洛斯CTO 陈实富 博士 和 至本医疗CEO 王凯 博士 两位生信大牛也参与了此次数据的讨论与分析。
参考资料：
1.Wang F, Zhao Q, Wang Y N, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types[J]. JAMA oncology, 2019.
2.Rizvi, N.A., Hellmann, M.D., Snyder, A., Kvistborg, P., Makarov, V., Havel, J.J., Lee, W., Yuan, J., Wong, P., Ho, T.S., et al. (2015). Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348, 124-128.
3.Domingo Enric,Freeman-Mills Luke,Rayner Emily et al. Somatic POLE proofreading domain mutation, immune response, and prognosis in colorectal cancer: a retrospective, pooled biomarker study.[J] .Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1: 207-216.
4.Gong Jun,Wang Chongkai,Lee Peter P et al. Response to PD-1 Blockade in Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer Harboring a Mutation.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 142-147.
5.Mehnert, J.M., Panda, A., Zhong, H., Hirshfield, K., Damare, S., Lane, K., Sokol, L., Stein, M.N., Rodriguez-Rodriquez, L., Kaufman, H.L., et al. (2016). Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest 126, 2334-2340.
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