RET抑制剂丨FDA批准首个高选择性RET抑制剂『LOXO-292』用于晚期RET+肺癌和甲状腺癌

"Loxo Oncology 是一家专门开发针对患者肿瘤中特定基因特征（TRK，RET，BTK，KRAS等）高选择性小分子靶向药物的精准医疗公司，这一精准医疗策略得到了礼来的肯定，后被礼来80亿美元并购。¹ LOXO-101（larotrectinib，拉罗替尼）作为全球首款上市针对NTRK基因融合的泛癌种靶向药物，推动了癌症疗法从“基于癌症体内起源”转向“基于癌症基因特征”的演变，使人类抗癌历程达到了一个新的里程碑。² 时隔近2年，其“兄弟”LOXO-292（selpercatinib）再次以全球首款高选择性RET抑制剂的身份被FDA批准上市！³"

2020年5月8日，FDA加速批准礼来旗下 Loxo Oncology 公司开发的高选择性RET抑制剂 Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）上市，用于治疗RET基因突变或融合的非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）和其它类型甲状腺癌的患者。Retevmo 也是FDA批准的首个高选择性RET抑制剂。

▲ FDA批准首个高选择性RET抑制剂上市

Retevmo具体适应症为：

1）RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；

2）RET突变需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和儿童患者；

3）RET融合阳性放射性碘难治的需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性甲状腺癌成人和儿童患者。

首先，什么是（非）高选择性RET抑制剂？

此前并没有官方所批准的高选择性RET靶向抑制剂，但同时有可抑制RET的其他激酶抑制剂正处于临床试验当中。RET抑制剂大致分为两类：非高选择性RET抑制剂和高选择性RET抑制剂。

非高选择性RET抑制剂：不仅抑制RET蛋白信号，同时会抑制VEGFR、EGFR等其他蛋白，比如 Cabozantinib：卡博替尼；Vandetanib：凡德他尼等。

▲ 非高选择性RET抑制剂

高选择性RET抑制剂：只抑制RET蛋白信号，更精准且毒副作用更小，比如 LOXO-292（Retevmo），BLU-667。

▲ 高选择性RET抑制剂

其次，RET基因到底是个啥？

RET基因是个原癌基因，全称是：Rearranged during transfection proto-oncogene。其负责编码的是一种受体酪氨酸激酶，它是一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现点突变或基因重排时，会引起大量下游信号通路的激活，便会驱动肿瘤的发生。

▲ RET下游通路激活途径

RET突变广泛存在于各大癌种中，其突变模式繁多，常见的变异情况有六种：

⑴ RET的突变：EC区域（胞外结构域）的 RET突变；IC区域（胞内结构域）的 RET突变；TK区域（激酶结构域）的 RET突变；

⑵ RET的重排；

⑶ RET的融合；

⑷ RET的扩增；

⑸ RET的CNV Gain；

⑹ RET的CNV Loss。

▲ 人类癌症中RET常见变异情况：突变与重排

RET基因变异最常见的是突变（38.6%）> RET融合（30.7%）> RET扩增（25%）> RET重排（3.4%）> RET CNV Gain（1.1%）= RET CNV Loss（1.1%）。⁴

▲ RET在癌症中的变异频率

RET变异广泛存在于各大癌种中，主要存在RET变异的肿瘤有：

⑴ 乳头状甲状腺癌（PTC：7%~27%）；

⑵ 甲状腺髓样癌（MTC：40%~80%）；

⑶ 未分化甲状腺癌（ATC：4%~16.7%）；

⑷ 多发性内分泌瘤 IIA/IIB型（MEN2A/B：>98%）；

⑸ 非小细胞肺癌（NSCLC：0.7%~2%）；

⑹ 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（3%~6%）。

很少发生在其他实体肿瘤中。

▲ NSCLC与RET变异关系

▲ 甲状腺癌与RET变异关系

再次，该如何检测RET变异？

首先必须明白的一点就是，FDA此次批准 Retevmo 上市的时候并没有批准其伴随诊断，那么，该如何选择合适的方法检测RET变异呢？

我们知道RET基因变异最常见的是基因突变，其次是基因融合，个人建议想二者兼得的最佳检测方法就是NGS方法，所以推荐有条件的患者首选NGS方法。另外，官方也是这么推荐的：“有条件的患者可以选择包括RET基因突变和融合在内的基于组织或者血液的NGS检测方法，如果NGS方法不可用，可使用RT-PCR或者FISH等方法”。

▲ NGS是首选RET检测方法

目前，RET融合检测的金标准方法尚未确定，对于RET融合检测的建议为：

IHC 不推荐使用；

FISH 极少数情况下推荐使用；

RT-PCR 推荐使用；

表达不平衡 推荐使用，尤其是评估多激酶融合情况；

DNA-NGS 推荐使用；

RNA-NGS 推荐使用。

▲ RET融合常见6种检测方法的优劣势对比

最后，Retevmo为何加速获批？

根据 LIBRETTO-001 1/2 期临床试验中总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），FDA加速批准了Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）的上市，该适应症的持续批准可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。在临床试验期间，3种类型肿瘤患者口服160mg Retevmo，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要评价指标为总体缓解率（ORR）及反应持续时间（DOR）。研究结果显示：RET融合阳性的NSCLC患者中：① 39例从未接受过治疗的RET融合阳NSCLC患者的 ORR为 85％，DOR尚未达到。②105例接受过含铂化疗的RET融合阳性成人NSCLC患者的ORR为 64%，DOR为 17.5个月。RET突变的MTC患者中：① 88例既往未接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者的ORR为 73%，DOR为 22.0个月。② 55例既往接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌患者中，ORR为 69%，DOR尚未达到。RET融合阳性的TC患者中：① 8例仅接受过放射性碘治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者的ORR为 100%，DOR尚未达到。② 19例放射性碘难治且接受过其他系统治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者中，ORR为 79%，DOR为 18.4个月。
▲ LIBRETTO-001 1/2 期研究结果

参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/lilly-announces-agreement-to-acquire-loxo-oncology-300773673.html

2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-fda-approval-larotrectinib-advanced-malignancies-ntrk-gene-fusion

3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion

4.Kato S, et al. Clin Cancer Res. 2017;23:1988-1997.

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