NSCLC丨中国最大规模NSCLC患者KRAS G12C突变的临床特征及预后价值

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KRAS基因突变是导致肿瘤发生的驱动因素，在人类癌症中，KRAS突变非常普遍。在高加索NSCLC患者中，约30%携带KRAS突变，其中35~45%为KRAS G12C突变亚型（也就是说高加索NSCLC患者中KRAS G12C突变的发生率接近12%）。^1,2 然而，在亚洲NSCLC患者中，KRAS G12C突变频率很少被研究，携带G12C突变NSCLC患者的预后仍不清楚。

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在中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，最常见的突变基因是EGFR，其次是KRAS。KRAS突变是导致EGFR-TKI耐药的原因之一，目前尚无针对KRAS突变的靶向疗法（AMG 510，RMC-4630及MRTX849等一系列临床试验正在开展），化疗仍是标准疗法。有研究显示，KRAS突变患者似乎对PD-1/L1抑制剂有响应。^3,4

2020年6月25日，《Biomark Research》（IF=4.866）发表了迄今为止中国最大规模NSCLC患者KRAS G12C突变的研究，研究显示约10%的NSCLC患者携带有KRAS突变，其中，近30％为KRAS G12C突变亚型（男性吸烟者最常见），也就是说中国NSCLC患者中KRAS G12C突变的发生率接近3%。同时。KRAS G12C突变是中国NSCLC患者预后不良的生物标志物，未来有可能通过KRAS G12C特异性抑制剂来改善预后。⁵

▲ 中国最大规模NSCLC中KRAS G12C研究

该研究分析了从2016年1月至2019年9月，全国多中心（mCohort）的 40,804 例NSCLC患者的NGS结果，在这些患者中，有 3,998 例携带有KRAS突变（肿瘤组织NGS检测到1,776例，肿瘤组织和液体活检检测到1,646例，单纯液体活检（如外周血、胸腔积液和脑脊液）检测到576例）。同时，对这些患者的临床资料进行回顾性分析，包括年龄、性别、病理和初诊时的疾病分期。另外，从电子病历中回顾性地收集了广东省肺癌研究所（iCohort）1,456 例NSCLC患者的吸烟史和生存数据。

中国NSCLC中KRAS G12C突变频率

在全国多中心（mCohort）的40,804例NSCLC患者中，有3,998 例携带有KRAS突变，KRAS突变发生率为 9.8％。在携带有KRAS突变的患者中，有1,179例（29.5％）为KRAS G12C突变，其他三种KRAS第12位密码子的突变亚型为：G12V（18.3%）>G12D（17.3％）>G12A（8.4％）。

在广东省肺癌研究所（iCohort）的1,456例NSCLC患者中，有130例（8.9％）携带有KRAS突变，其中42例（32.3％）为G12C突变，KRAS突变亚型的分布与mCohort中的分布相当。另外，其他三种KRAS第12位密码子的突变亚型为：G12D（19.2%）>G12V（13.1％）>G12A（6.9％）。

▲ m/iCohort中NSCLC患者的入组流程

▲ NSCLC患者KRAS突变的饼状图

KRAS G12C突变患者的临床特征

在mCohort中，KRAS G12C突变和非G12C突变亚型患者的平均年龄分别为63岁和62岁。G12C突变亚组男性患者的比例高于非G12C突变亚组（85.2％vs 67.4％，P<0.0001）。大多数G12C突变和非G12C突变亚型患者被诊断为肺腺癌（两组患病率均超过90％）。在G12C突变和非G12C突变亚组中，将近40％的患者被诊断为IV期。

在iCohort中，携带有G12C突变和非G12C突变患者的临床和病理学特征与mCohort中的患者相当。另外，值得注意的是，在iCohort中，G12C突变亚组中76.2%的患者曾经或现在吸烟，而非G12C突变亚组中这一比例为53.4% （P=0.02）。

▲ mCohort中KRAS G12C和非G12C的临床和病理特征

KRAC G12C突变的预后价值

回顾性收集来自 iCohort 的130例KRAS突变和304例KRAS野生型患者的生存数据。

在Kaplan-Meier分析中，与KRAS野生型肿瘤患者相比，无论是KRAS突变组还是KRAS G12C突变亚组，均具有较短的中位OS（15.1 vs 26.7个月，HR KRAS= 1.50；18.3 vs 26.7个月，HR G12C  = 1.66）。在多元Cox模型中，吸烟者（HR=1.39）和IV期疾病（HR= 2.72）仍然是不良预后的独立因素。

▲ KRAS和KRAS G12C突变的NSCLC患者生存分析

综合可见：① EGFR和KRAS突变是互斥的，中国NSCLC患者EGFR突变较多，KRAS突变较少。② 中国NSCLC患者的KRAS突变频率比高加索NSCLC患者低的多（9.8% vs 30.0%）；其中，KRAS G12C亚型的突变频率略低（29.5% vs 35~45%）。③ 中国NSCLC患者的KRAS G12C亚型突变频率约为 3%，低于高加索NSCLC患者的 12%。④ 中国NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）在男性吸烟者中最为常见；高加索NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）则在女性和吸烟者中最为常见。⑤ KRAS G12C突变是中国NSCLC患者预后不良的生物标志物，未来有可能通过KRAS G12C特异性抑制剂（AMG 510等）来改善预后。

参考资料：

1.Aredo JV, Padda SK, Kunder CA, Han SS, Neal JW, Shrager JB, et al. Impact of KRAS mutation subtype and concurrent pathogenic mutations on non-small cell lung cancer outcomes. Lung Cancer. 2019;133:144–50.

2.El Osta B, Behera M, Kim S, Berry LD, Sica G, Pillai RN, et al. Characteristics and outcomes of patients with metastatic KRAS-mutant lung adenocarcinomas: the lung Cancer mutation consortium experience. J Thorac Oncol. 2019;14:876–89.

3.Kaufman J, Stinchcombe TE. Treatment of KRAS-mutant non-small cell lung Cancer: the end of the beginning for targeted therapies. JAMA. 2017;317:1835–7.

4.Dong Zhong-Yi,Zhong Wen-Zhao,Zhang Xu-Chao et al. TP53Potential Predictive Value of  and  Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma.[J] .Clin. Cancer Res., 2017, 23: 3012-3024.

5.Liu Si-Yang,Sun Hao,Zhou Jia-Ying et al. KRAS G12CClinical characteristics and prognostic value of the  mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients.[J] .Biomark Res, 2020, 8: 22.

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