液体活检丨组织没有血液来凑，FDA批准首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品！
组织没有血液来凑！
"FDA批准的首款NGS液体活检伴随诊断产品Guardant360 CDx，你想知道的都在这！
组织没有怎么办？血液来凑！
利用血液作为作为标本来源检测获取肿瘤的相关信息，是一种简单且非侵入性的组织活检替代方法，我们也称之为液体活检，它也具有患者依从性好，特异性好，异质性低，可反复取材等优势。
2020年8月7日，FDA批准了首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品 Guardant360 CDx（Guardant Health） 上市，基于血液检测用于泛实体瘤的全面基因组分析（CGP），一次检测可提供多个生物标志物的变化，而不是以往一次检测仅提供一个生物标志物的变化，不仅可以缩短开始治疗的等待时间，还可以深入了解可能的耐药机制。
同时，FDA批准其为奥希替尼（osimertinib）的伴随诊断产品，通过血液检测进而识别受益于奥希替尼治疗的EGFR突变（L858R/19Del/T790M）的非小细胞肺癌患者。
FDA批准的首个液体活检伴随诊断产品并不是 Guardant360 CDx，而是2016年6月1日FDA批准的 cobas EGFR Mutation Test v2（Roche Molecular Systems），当时获批的时候为厄洛替尼（erlotinib）的伴随诊断产品，通过血液检测进而识别受益于厄洛替尼治疗的EGFR突变（L858R/19Del）的非小细胞肺癌患者。
▲ FDA批准的首个液体活检检测产品
∆ Guardant360 CDx，是FDA批准的首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品？ YES！
没错，FDA批准的首个液体活检伴随诊断产品是cobas EGFR Mutation Test v2，但是该产品是基于RT-PCR（实时荧光PCR）技术（cobas z 480 RT-PCR仪）；近年来，NGS技术发展应用迅速，已成为肿瘤基因检测核心发展及应用技术，能够同时对上百万甚至数十亿个DNA分子进行测序，实现了大规模、高通量测序的目标，是继 Sanger测序之后的革命性进步。所以，Guardant360 CDx是首个将NGS技术与液体活检结合的一款伴随诊断产品，具有重要的里程碑意义。
▲ 基于RT-PCR技术的 cobas EGFR试剂盒
都在这！
*Guardant360 CDx，FDA批准的首款基于NGS的液体活检伴随诊断检测产品：
∆检测基因：55基因（需要注意的是Guardant360 CDx与Guardant360 LDT并不一样，LDT是一款基因数一直在迭代升级的产品，LDT产品目前有80多个基因，包括NTRK1-3基因融合，HRR相关基因及bTMB）
∆检测内容：55个基因的SNVs，Indels及2个基因的CNAs（扩增），4个基因的Fusions（融合）
∆伴随诊断：NSCLC中的奥希替尼伴随诊断，可以检测EGFR L858R，19Del及T790M突变（需要注意的是，如果Guardant360 CDx在血液中未检测到相关基因突变，并不一定意味着患者的肿瘤中没有这种突变，在这种情况下，应使用FDA批准的组织检测试剂盒进行组织活检检测）
∆对照方法：cobas® EGFR Mutation Test
∆血液采集：streck cfDNA血液采集管（BCTs），不低于5ml全血（5~10ml），cfDNA抽提5~30ng用于后续建库
∆检测平台：NGS，Illumina NextSeq 550
∆检测时间：7天内
∆检测下限：上样量为5~30ng，对于CDx的检测下限（LOD）分别为：EGFR T790M：1.1%~0.2%；EGFR L858R：1.0%~0.2%；EGFR 19del：1.5%~0.2%
对于其他突变类型的检测下限见下表，SNV在3.0%~0.2%；indel在2.6%~0.2%；CNA在2.3~2.4；Fusion在1.9%~0.1%
∆产品定位：泛实体瘤血液ctDNA检测；泛实体瘤分析评估了23个癌症类型的11,097个样本，对每个癌症类别进行质量通过率测量，所有癌症类别的总患者成功率为>98%。每个单独指标的失败频率在癌症类型中是相似的
∆ctDNA量：不同癌种的ctDNA含量并不一样，最大MAF范围除了原发中枢神经系统（CNS）肿瘤外都是相似的。CNS肿瘤的ctDNA含量低可能是由于中枢神经系统肿瘤位于血脑屏障后，阻碍了ctDNA从中枢神经系统向外周的转移，导致典型的ctDNA水平和检出率下降；ctDNA在NSCLC和CRC中较高
∆获批依据：Guardant360 CDx获得FDA的批准是基于5,000多个样品的临床和分析验证数据。在对关键性III期临床试验，FLAURA和AURA3的数据进行回顾性分析中，使用Guardant360 CDx鉴定为接受奥希替尼（osimertinib）治疗的非小细胞肺癌患者，其无进展生存率与传统生物标志物检测结果一致。
∆可报告信息：Guardant360 CDx可报告的cDNA和氨基酸变化
Guardant360 CDx报告的外显子和密码子：
Guardant360 CDx报道的功能性缺失：
∆报告模板：
cfDNA（细胞游离/循环游离DNA）最早是在1940年代发现的，它来源于病变细胞和正常细胞，研究人员认为，cfDNA既是活细胞分泌的产物，也是坏死和凋亡细胞的产物。ctDNA（循环肿瘤DNA） 是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的 DNA，是cfDNA的一部分。ctDNA检测侧重于从基因层面获取突变信息，适用于癌症早期筛查，个性化用药指导，耐药性监测，预后判断等。
血液检测将会取代侵入性组织活检作为一种无痛的方法来确认肿瘤和指导治疗。简单的抽血便可以帮助癌症患者获得正确的药物！
参考资料：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-liquid-biopsy-next-generation-sequencing-companion-diagnostic-test
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