RET抑制剂丨FDA批准第二个RET抑制剂『普拉替尼』上市，NGS成伴随诊断方法！

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目前，RET已成为非小细胞肺癌（NSCLC）中可通过FDA批准靶向药物治疗的7种生物标志物之一（其他6种是EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，NTRK），在NSCLC中约占1~2%，也是NSCLC基因检测的必检靶标。

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2020年5月8日，FDA依据 LIBRETTO-001 1/2期临床试验结果加速批准首个RET抑制剂：Loxo Oncology 公司的 selpercatinib（LOXO-292，商品名：Retevmo）上市，用于治疗RET融合NSCLC，RET突变甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合其他类型甲状腺癌（TC）患者。

当时获批并没有批准其伴随诊断产品，在RET融合/突变的NSCLC和甲状腺癌的临床试验中分别采用了NGS，RT-qPCR，FISH或其他未知检测方法（当地实验室）。当我们聚焦于NSCLC的RET融合检测，我们不难发现，约90%的RET融合检测是NGS方法，其次为FISH，再次是RT-qPCR，最后IHC方法其实是并不推荐用于RET融合检测。

▲ LIBRETTO-001试验中RET变异检测方法

2020年9月4日，FDA依据 ARROW 1/2期临床试验结果加速批准 Blueprint Medicines 公司的RET抑制剂 pralsetinib（普拉替尼，BLU-667，商品名：Gavreto）上市，用于治疗RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是FDA批准的第二个RET抑制剂，但也是首个拥有NGS伴随诊断产品的RET抑制剂。¹

ARROW 1/2期临床试验招募的114名RET融合NSCLC患者，主要采用了NGS，FISH或其他未知检测方法（当地实验室），其中59%的RET融合患者样本使用了 Life Technologies 公司的 Oncomine Dx Target Test（ODxTT）进行进行了回顾性检测（中心实验室）。因此，FDA同时批准了Oncomine Dx Target Test（ODxTT，23基因panel）产品为其伴随诊断产品，有助于识别受益于普拉替尼治疗的RET融合NSCLC患者。²

▲ ARROW试验NSCLC中RET融合检测方法

ARROW 1/2期临床试验中：

① 在先前接受过铂类化疗的87名RET融合NSCLC患者中，最常见的RET融合伴侣为 KIF5B（75%） 和 CCD6（17%）。

总缓解率（ORR）为 57％，完全缓解率（CR）为 5.7％，部分缓解率（PR）为 52%，中位缓解持续时间（ DOR）未达到（>15.2月），80%有效患者的缓解时间超过6个月。

② 27名未接受过铂类化疗的初治RET融合NSCLC患者中，最常见的RET融合伴侣为 KIF5B（70%） 和 CCD6（11%）。

总缓解率（ORR）为 70％，完全缓解率（CR）为 11％，部分缓解率（PR）为 59%，中位缓解持续时间（DOR）为9个月，58%有效患者的缓解时间超过6个月。

常见的不良反应（≥25％）为疲劳，便秘，肌肉骨骼疼痛和高血压。3-4级实验室常见异常（≥2％）是淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，磷酸盐减少，血红蛋白减少，钠减少，钙减少和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加。

原癌基因RET的介绍

RET基因是个原癌基因，全称是：REarranged during Transfection（转染重排）。其负责编码的是一种受体酪氨酸激酶，它是一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现点突变或基因重排时，会引起大量下游信号通路的激活，便会驱动肿瘤的发生。

▲ RET下游通路激活途径

RET激活融合和突变是许多癌症类型（包括NSCLC和多种类型的甲状腺癌）的关键致病驱动因素。

约1~2%的NSCLC（RET重排常见于非吸烟者或曾轻度吸烟者，年龄小于60岁，腺癌、早期淋巴结转移和晚期NSCLC患者中）和10~20%的乳头状甲状腺癌会出现RET融合突变，约90%的晚期甲状腺髓样癌会出现RET突变，另外，在结肠直肠癌，乳腺癌，胰腺癌和其他癌症以及具有治疗耐药性EGFR突变的NSCLC患者中，也会观察到低频的致癌性RET融合。

RET融合伴侣

目前，有多种RET的融合伴侣基因被报道，包括KIF5B, CCDC6, NCOA4, MYO5C等，最常见的融合伴侣为KIF5B（72%）。

▲ RET融合伴侣

RET检测样本与方法

RET融合检测首选肿瘤组织样本，有时，在无法通过肿瘤组织活检获取组织样本或获取肿瘤组织样本不足的情况下，还可以选择进行液体活检。（如果患者以前做过组织活检，那么保存的组织样本也可用于检测，在某些情况下，医生可能需要再次活检以获得最好的组织样本）

RET融合检测方法建议首选 DNA/RNA-base NGS，其次是FISH或RT-qPCR，IHC不推荐使用。

▲ RET常见检测方法对比

RET抑制剂类型

RET抑制剂大致分为两类：高选择性RET抑制剂和非高选择性RET抑制剂。

高选择性RET抑制剂：只抑制RET蛋白信号，更精准且毒副作用更小，比如FDA批准上市的LOXO-292（Retevmo），BLU-667（Gavreto）。

▲ 高选择性RET抑制剂

非高选择性RET抑制剂：不仅抑制RET蛋白信号，同时会抑制VEGFR、EGFR等其他蛋白，比如卡博替尼，凡德他尼等。

▲ 非高选择性RET抑制剂

普拉替尼国内外商业开发

① Blueprint Medicines与基石药业签订了独家合作协议和许可协议，以在大中华地区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾）开发普拉替尼（pralsetinib）并将其商业化，CDx合作者为燃石医学（BNR）。³

8 月 26 日，CDE官网显示，普拉替尼（Pralsetinib）上市申请拟纳入优先审评，适应症为经含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）。⁴

② Blueprint Medicines 和 罗氏（Roche）在全球（不包括大中华地区）共同开发普拉替尼（pralsetinib），用于治疗RET变异的NSCLC，各种类型的甲状腺癌和其他实体瘤患者。⁵

7月2日，Blueprint Medicines 宣布，已向FDA提交了 普拉替尼（pralsetinib）的新药申请（NDA），用于治疗晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者和RET融合阳性甲状腺癌患者。⁶

参考资料：

1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pralsetinib-lung-cancer-ret-gene-fusions

2.pralsetinib drug lable

3.http://news.decresearch.com/burning-rock-cstone-collaborate-to-co-develop-cdx-for-pralsetinib/

4.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21

5.http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-fda-approval-gavretotm-pralsetinib

6.https://www.nasdaq.com/articles/blueprint-medicines-files-nda-to-fda-for-pralsetinib-in-mtc-2020-07-02

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