四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室干细胞与组织工程研究室/骨科研究所解慧琪研究员团队与华西医院心脏大血管外科赁可教授团队合作，于2021年11月在Bioactive Materials（影响因子16.874，JCR“材料科学、生物材料”类别44种期刊排名第1位，“生物医学工程”类别98种期刊排名第2位）发表文章“Promotion of right ventricular outflow tract reconstruction using a novel cardiac patch incorporated with hypoxia-pretreated urine-derived stem cells” （长按下方二维码即可阅读全文）。

先天性心脏病（congenital heart diseases，CHD）是一种常见的心血管疾病，表现为胎儿心血管局部解剖结构和功能异常，其发病率逐年升高。法洛四联症、右室双出口等CHD需要在患者儿童时期进行手术矫正，选择合适的心脏补片对于手术的中远期效果和功能重建十分重要。目前临床中应用的多为结构性补片，其力学及导电性质与心脏不匹配，且不能随患儿心脏发育而同步生长，常导致心率失常、二次手术等问题。所以亟需研发一种新型心脏补片来解决或改善现有补片存在的问题。目前关于心脏组织工程的研究主要集中在心肌梗死的治疗方面，对于CHD治疗用补片的研发较少，且大多数研究仅停留在体外材料评价部分。本研究中，我们旨在开发一种用于心室流出道重建的心脏补片，使其具有与心肌匹配的力学及导电特性，并在体内构建右心室流出道（right ventricular outflow tract，RVOT）重建模型，验证其效果。

在前期，课题组结合脱细胞生物活性材料小肠黏膜下层（small intestinal submucosa，SIS）和医用高分子聚氨酯（polyurethane，PU），制备了PU/SIS复合材料，其具有良好的力学性能，适用于对力学性能具有一定要求的软组织修复重建。此外，聚吡咯（polypyrrole，PPy）因其具有优异的导电性和安全性，被广泛应用于神经和心脏组织工程研究中，被证明在心肌梗死的治疗中可有效预防心率失常、抑制心肌重构。本研究中，我们结合PU/SIS的力学性能和PPy的导电特性制备心脏补片PSP，用于心脏RVOT重建。见图1。

图1　PSP复合材料制备及RVOT重建模型

本研究以PU/SIS为基底材料，前期通过筛选获得具有与心肌力学特性相似的PU/SIS支架。应用不同浓度的吡咯对PU/SIS表面进行修饰改性，并对修饰后的支架材料进行表征，优选与心肌导电性能匹配的PSP补片进行后续研究。见图2。

图2　PSP材料的制备及表征

以市售牛心包为对照，对优选的PSP补片进行细胞相容性评价。结果表明，PSP补片无明显细胞毒性和溶血反应，且细胞倾向于在PSP孔隙中聚集生长。通过皮下埋植评价PSP补片的组织相容性和生物降解性。与牛心包相比，PSP补片具有更好的组织相容性。PSP补片中可见有大量细胞长入，而牛心包补片细胞浸润较少。见图3。

心脏补片的生物降解性对长期修复效果至关重要。不可降解的心脏补片通常会导致移植物增厚，且与患儿生长不匹配，需进行二次手术。在这项研究中，我们通过测定PSP补片和牛心包补片在488 nm处的自发荧光强度，来评估它们在体内的降解情况。结果表明，PSP补片具有良好的生物降解性，随降解时间延长，补片中出现许多由于降解产生的小孔，呈蜂窝状，而牛心包几乎没有降解。见图3。

图3　PSP补片生物相容性及生物可降解性评价

为评估PSP补片修复心脏缺损的可行性，我们在兔体内建立了RVOT重建模型。术后12周，采用MRI监测心脏重构及心功能恢复情况，分析未发现RVOT梗阻。与牛心包组相比，PSP组右心射血分数明显提高，但其纤维化程度仍较严重（图4）。尿源性干细胞（urine-derived stem cell，USCs）是近年来新发现的一种间充质干细胞，具有取材无创、来源广泛等优点。在我们前期研究中发现，低氧预处理的USCs在伤口愈合早期可以增强血管生成和抑制纤维化。因此，本研究中我们引入USCs，在低氧环境下与PSP补片复合培养制备生物活性补片。结果表明，缺氧预处理的生物活性补片显著促进了RVOT修复区的血管新生及肌化。见图5。

图4　PSP补片用于RVOT重建及右心功能评价

图5　各组缺损重建区域免疫荧光染色及半定量分析

在本研究中，我们重点关注了PSP补片在RVOT重建中的有效性及安全性问题，其对心脏传导网络的影响尚未进行探究。未来我们将进一步探讨在电刺激条件下，PSP补片对细胞生物学行为及在动物体内心肌电耦合的影响。

专家点评

张海波教授：CHD中法洛四联症、右室双出口等疾病在外科手术矫治时需借助补片材料，选择合适的补片材料对于外科手术的中远期效果和功能重建具有重要作用。目前临床中应用的多为结构性补片，存在诸多问题，缺乏一种理想的补片材料，且由于基础研究中动物手术造模难度大，甚少有研究关注于CHD补片材料的研发。四川大学华西医院解慧琪教授团队和赁可教授团队合作，基于心肌自身生物学特性构建并筛选出了生物相容性良好、可降解且具备电传导性能的PSP支架材料，并成功构建了心室流出道重建模型，对PSP补片的体内修复效果进行深入研究。其所构建的USCs+PSP生物活性补片在低氧预处理条件下显示出抑制纤维化、促进血管新生的效果，对消除心肌的电生理哑区做出很有益的尝试，并显著提高了修复后右心功能。该研究为CHD补片的开发提供了一种新的研究策略，有望为RVOT的治疗提供一种新的补片材料。

张海波，教授，博士生导师，上海儿童医学中心（国家儿童医学中心南方中心）心胸外科主任，心脏中心副主任，上海市先心病研究所副所长，美国胸外科协会（AATS）会员，欧洲先心医师协会（ECHSA）会员，欧洲先心数据库系统（ECHSA Congenital Database）会员。从医30余年，曾赴美国华盛顿国家儿童医学中心心脏外科、波士顿儿童医院心脏外科、旧金山UCSF医疗中心心脏外科和加拿大多伦多Sick Children Hospital心脏外科研修。长期从事CHD临床治疗，对新生儿和婴幼儿复杂CHD手术和复杂CHD内外科镶嵌治疗有非常深厚的造诣，亦对CHD修复材料、围术期重要脏器保护和复杂CHD长期预后做了大量相关性研究。目前在研国家自然科学基金/市科委重大项目/临床多中心研究等各类课题7项，科研基金700余万，带教在研博士/硕士生6名，近5年发表论文40余篇/SCI论文10余篇，参与发明专利10余项，参与和主持临床GCP项目5项，其中获临床转化1项；近年获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步二等奖、宋庆龄儿科医学奖、中国医师协会金刀奖、中华医学科技奖三等奖、上海市医学进步三等奖、上海市首届“仁心医师”奖、上海市医务工匠、上海市劳动模范和上海市卫计委最美志愿者等奖项。

作者投稿心得

本文发表于生物材料方向杂志Bioactive Materials，该杂志创刊于2016年，是一本年轻的高起点期刊，关注生物活性材料的研究。该期刊对于生物活性支架材料比较友好，对文章质量要求较高。在心脏组织工程研究中，绝大多数研究集中于心肌梗死，对于CHD，特别是心脏缺损修复的研究很少，且大多数局限于手术操作难度的问题，仅进行了体外研究。我们密切结合基础与临床，成功设计制备了PSP补片，并在动物体内成功构建ROVT重建模型，验证了PSP补片在ROVT中的治疗作用，为后续的材料研究及产品转化奠定前期实验基础。在投稿过程中，审稿专家对我们的研究表示了肯定，并给出了非常有建设性的意见和建议。我们针对审稿专家的意见进行逐条认真回复，不断完善文章内容与文献支撑，最终得到了所有审稿专家的认可，顺利发表。本研究得到国家重点研发计划项目（2017YFC1104702）、国家自然科学基金（31773165）、四川大学华西医院学科卓越发展1·3·5工程项目（ZYJC18002）的资助。非常感谢华西医院及科研基地公共研究平台对本研究的大力支持以及相关领域专家的帮助。

通信作者

解慧琪，研究员，博士生导师，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室干细胞与组织工程研究室主任，骨科研究所副所长。主要从事细胞外基质材料与组织再生修复研究及产品转化、成体干细胞与组织工程学研究，作为项目负责人主持完成30余项国家及省部级科研项目，以第一/通讯作者发表论文80余篇。密切联系临床实际，专注研发具有自主知识产权的组织再生修复产品，以第一发明人申请国家发明专利30余项，授权20余项，PCT专利2项。研究团队将研究成果成功进行产业转化，已有5项生物材料与组织工程产品获得国家Ⅲ类医疗器械产品注册证，已上市用于临床惠及数百万患者。目前尚有5个产品正在进行临床试验。

通信作者

赁可，教授，博士生导师，华西医院大外科主任，亚洲心脏瓣膜病学会中国分会（AAHVD）委员，亚洲小儿心脏外科学会（APACHD）会员，国际微创心脏外科协会（ISMICS）会员，中国非公协会结构性心脏病学组常委，国家心血管专家委员会先心病专业委员会委员，四川省医促会心血管外科分委会副主委，四川省学术和技术带头人。擅长复杂CHD外科治疗，在瓣膜修复重建和微创心脏外科领域颇有建树，分别受邀于2011年、2013年和2014年先后4次在欧洲心血管外科年会（EACTS）、欧洲心血管和内镜外科协会年会（ESCVS）和国际微创心脏外科大会（ISMICS）做大会发言。熟练开展动脉调转术（包括双调转术）、Nikaidoh、REV、Rastelli、Ross手术、Konno手术、Ebsteins畸形矫治（Cone reconstruction）、HOCM外科矫治等高难度手术。近年以第一作者或通讯作者发表SCI文章30余篇，主持2项国家自然科学基金及多项省级课题。2017年参加纪录片《中国医生》录制，是主角医生之一。

共同第一作者

赵龙梅，四川大学生物治疗国家重点实验室博士研究生，导师为解慧琪研究员，主要研究方向为软组织再生及修复。

共同第一作者

王龙，华西医院心脏大血管外科博士，导师为赁可教授。现就职于山东省立医院心脏外科，主要基础研究方向为心血管组织修复与再生，目前主持中国博士后科学基金面上项目（一等资助）1项，山东省自然科学基金青年项目1项。

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本文编辑：王　雁

本文排版：陈红梅　张洪雪

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寄　语

四川大学华西临床医学院/华西医院院长 李为民

早在1980年，当时的四川医学院附属医院精神科刘协和教授在British Journal of Psychiatry上发表题为“Mental-health Work in Sichuan”的论文，开启四川大学华西医院SCI论文发表之先河。2001年5月，华西医科大学附属第一医院更名为四川大学华西医院。此后，我院SCI论文发表数量逐年增长，2018年我院师生以第一作者身份发表SCI论文达到1504篇。2018年3月，四川大学临床医学学科领域首次排名进入前1‰行列，根据被引频次排序，排名世界第411位，国内第8位。2014~2018年期间，我院师生以第一作者身份发表在顶级期刊（Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet）和学科排名前5%期刊的论文达308篇。经过近20年的发展，四川大学华西医院通过建制度、搭平台、聚人才走出了一条具有自身特色的科研创新之路。

为了进一步提升学科影响力，医院科技部牵头启动“大刊论文解读”项目。一为促进研究成果传播、转化与应用，提升华西研究的影响力；二为介绍研究在选题、设计、实施、分析、报告、投稿中的体会，促进全院师生提升研究能力，更多发表高水平论文；三为介绍研究团队、学科，促进院内外广泛的交流与合作。

该项目首期精选了我院师生2016~2018年期间发表在学科排名前5%期刊的论文，邀请作者团队进行解读，同时邀请国内外同行专家进行点评，挖掘研究的背景和意义、方法的创新与特色、成果的应用和转化价值。通过医院门户网站、“华西微家”、期刊社门户网站和“华西医学时间”公众号发布，并在《华西医学》杂志开辟专栏刊载优秀论文的深度解读。后期，还将通过组织学术沙龙、论坛等形式搭建面对面交流的平台，促进学术交流与学科交叉融合。

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