一种可用于促进伤口愈合的局部缓释药物水凝胶体系|Bioactive Materials

近日，重庆医科大学张曦木副教授/宋锦璘教授团队和哈佛大学Y. Shrike Zhang教授联合报道了一种来源于大鲵皮肤分泌物（the skin secretion of Andrias davidianus，SSAD）的自粘载药缓释水凝胶敷料，利用SSAD的自粘附、促再生效果，通过调控SSAD水凝胶的孔径和孔隙率控制释药速率。该研究近期发表在Bioactive Materials上。

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研究内容简介

近年来，由于全身大剂量使用某些药物时存在的毒副作用问题，局部药物治疗得到越来越多的关注。局部药物治疗不仅可以降低全身大剂量用药时可能引起的全身毒性，还可以提高药物的局部生物利用度。但传统局部给药仍存在一些不足，如在口内创面因唾液冲刷、咀嚼食物等外界刺激均可能导致局部药物过早脱落，进而影响药物疗效；此外，某些化疗药物局部使用常导致严重的毒副作用，如影响创面正常愈合。理想情况下，用于促伤口愈合的局部给药系统应具有低成本的特点，同时应具有药物释放速率可控、良好的组织粘附性、生物安全性和促组织愈合等性能。

大鲵皮肤的皮肤腺体在受到刺激时会分泌白色粘液，有促伤口愈合功效。团队在前期研究基础上，通过对中国大鲵皮肤分泌物的清洗、分离、冷冻干燥获得不同粒径的SSAD粉末，随着SSAD粉末粒径增大，对应水凝胶的孔径也增加。傅里叶变换红外（FT-IR）光谱结果说明SSAD主要是通过生物分子间的官能团反应和物理吸附，可成功将小不同分子量的药物，如：氨基胍（Aminoguanidine, AG）、阿霉素（Doxorubicin, DOX）荷载于SSAD水凝胶中。体外药物缓释实验显示，SSAD缓释药物速率与SSAD粉末粒径大小成正向关联，即随着SSAD粉体粒径增大，对应SSAD水凝胶释药速率更快。

图1. SSAD的结构表征及药物缓释性能

划痕和Transwell实验显示SSAD水凝胶体外细胞相容性好，可促细胞增殖、迁移。

图2. SSAD诱导细胞迁移

SSAD良好的组织相容性，可载药缓释，结合前期发现：SSAD遇水或组织液后成胶，可作为一种创面敷料，覆盖创面并无需包扎固定，提示可作为一种可局部给药的自黏敷料系统。体内动物模型中，作者使用STZ诱导的糖尿病大鼠的腭部粘膜全层缺损评价了SSAD荷载药物后促粘膜再生能力。联合局部抗晚期糖基化终末产物药物AG后，发现不仅能通过物理封闭，减少学工丰富的上颌牙龈缺损出血，还能通过促进血管形成、加速胶原纤维现场形成、细胞外基质重构和减轻炎症反应等，明显加快高血糖状态下的组织再生。

图3. 腭部黏膜伤口愈合评估

图4. 术后18天腭部创面免疫荧光染色图像

为进一步阐明SSAD促进伤口愈合的基本机制，我们对口腔腭部黏膜缺损后再生黏膜组织进行转录组测序分析，实验设定空白组和SSAD处理组。

图5. SSAD在创面愈合中的作用机制。

基于上述结果，我们得出初步结论，SSAD可以促进KSCs归巢，在黏膜缺损部位并维持一个较大的角质形成细胞库，发挥促进伤口愈合的功能。此外，作者还在黑色素瘤小鼠背部荷瘤皮肤创面进一步评价了SSAD荷载DOX后减轻药物毒性的性能。结果显示，与其他各组相比，SSAD+DOX在体内对黑色素瘤的抑制效果最好，且和DOX组相比，SSAD+DOX联合使用明显减轻DOX的局部毒性，该组皮肤创面愈合速度快于单纯DOX组。且治疗后全身器官均未见明显的组织病理学改变，表明SSAD可作为一种安全的局部给药载体。

图6. SSAD水凝胶载药后体内抗肿瘤效果。

图7. SSAD水凝胶载药后体内抗肿瘤效果切片染色。

总结

该研究工作报道了一种来源于中国大鲵皮肤分泌物的局部创面载药敷料SSAD。SSAD水凝胶具有较好的止血性能，能显著减少创面出血时间及出血量。同时，SSAD水凝胶能明显促进内皮细胞和成纤维细胞的体外增殖迁移，招募内源性干细胞归巢，载药后能利用其良好组织粘附性能，延长局部药物作用时间，通过促进血管生成、加快胶原纤维沉积等加快创面愈合，并能减轻局部药物使用时可能存在的不良影响。

基于SSAD水凝胶良好的组织粘附性、生物相容性、药物缓释可控性，其可作为一种有效的局部药物缓释敷料，在局部给药和促进伤口愈合方面具有较大潜力。

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论文第一/通讯作者简介

第一作者：刘湘

重庆医科大学附属口腔医院2021级博士研究生，从事牙周炎相关基础研究。

第一作者：毛翔

重庆医科大学生物医学工程学院，副教授，硕士研究生导师，从事功能纳米材料改性及生物医学应用研究。

第一作者：叶国

重庆医科大学附属口腔医院附三院门诊主任，副教授，硕士研究生导师，从事牙周炎发病机制及有关组织工程技术研究。

通讯作者：宋锦璘

重庆医科大学附属口腔医院副院长，二级教授，博士生导师，从事牙周炎发病机制、低强度脉冲超声及口腔组织工程技术研究。

通讯作者：Y. Shrike Zhang

哈佛大学医学院助理教授，从事生物制造和生物材料相关研究。

通讯作者：张曦木

重庆医科大学附属口腔医院牙周科副主任医师，硕士生导师，从事牙周炎发病机制和口腔组织工程技术研究。

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资助信息

该研究获国家自然科学基金项目(32070826,81801929)，中国博士后科学基金项目(2019M650239, 2020t1300762)，重庆市基础研究与前沿技术研究计划项目(cstc2018jcyjAX0807)，重庆市博士后基金创新人才计划项目(YRSB(2019)298)，重庆市科委重庆市医学联合研究项目&卫生机构(2020GDRC017)，重庆市研究生导师团队项目(dstd201903)，重庆市卫生和计划生育委员会医学研究项目(2017ZDXM016)的支持。YSZ没有参与相关项目资助。

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原文信息

Xiang Liu, Xiang Mao, Guo Ye, Menghong Wang, Ke Xue, Yan Zhang,Hongmei Zhang, Xiaoqiao Ning, Man Zhao, Jinlin Song*, Yu Shrike Zhang*, Ximu Zhang*.

Bioinspired Andrias davidianus-Derived wound dressings for localized drug-elution.

Bioactive Materials, 15, (2022) 482-494.

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Bioactive Materials是一本高质量英文期刊，目前已经被SCIE、PubMed Central、Scopus、Embase收录。同时本刊还入选了2019年中国科技期刊卓越行动计划--“高起点新刊”项目。

2022年Bioactive Materials 获得影响因子16.874 ，在Materials Science，Biomaterials领域排名第一。

位于《2021年中国科学院文献情报中心期刊分区表》1区，TOP期刊。

CiteScore 2021: 14.3。