重庆医科大学黄伟/罗小辑和上海交大崔文国：剪切响应的边界润滑水凝胶治疗骨关节炎|Bioactive Materials
近期，重庆医科大学黄伟/罗小辑主任和上海交大崔文国教授联合团队通过非共价相互作用将负载塞来昔布（CLX）的阳离子脂质体分散在透明质酸（HA）动态共价交联水凝胶中，从而构建了兼具剪切响应性边界润滑作用和抗炎作用的可注射、自愈合水凝胶，并用于骨关节炎软骨损伤修复。
01
研究内容简介
良好的润滑对生物界面（如关节软骨、皮肤等）的正常运作至关重要，而生物润滑失效将会导致生物界面的摩擦系数（COF）增加，从而引发一系列的并发症（如骨关节炎、干皮病等）。水凝胶是一种能吸收和保存大量水的具有三维网络结构的柔软材料，能在表面形成流体润滑膜，并在摩擦过程中通过膜内压支持载荷，避免摩擦表面的直接接触，从而降低摩擦系数。由于其良好的生物相容性，水凝胶被广泛应用于生物界面润滑当中。然而，水凝胶的力学强度通常较低，在高负载的生物摩擦界面中（如关节面）容易发生严重的变形，表面及内部的水分容易被挤出，流体润滑膜无法维持，从而导致润滑性能降低。因此，如何提高水凝胶在关节等摩擦界面中的润滑性能是当下急需突破的瓶颈。
图1：（A）CLX@Lipo@HA-gel的制备过程；（B）CLX@Lipo@HA-gel的应用
研究结果显示，利用薄膜分散法制备的脂质体呈椭圆囊状结构，具有良好的分散性，且带正电。将HA-CHO、HA-ADH以及脂质体进行混合，发现该混合体系能够在常温下迅速成胶，并且通过SEM能够在表面可以观察到散在的大小不一的脂质体微储蓄池。此外，该水凝胶还具有良好的可注射性，并显示出典型的剪切稀化行为，提示该水凝胶的网络拓扑结构能够在剪切作用下发生改变，这将有助于脂质体微储蓄池在水凝胶网络中迁移。（图2）
图2：（A）脂质体的TEM图；（B）脂质体的粒径分布图；（C）脂质体的Zeta电位图；（D）HA-CHO、HA-ADH、脂质体、Lipo@HA-pregel 和 Lipo@HA-gel；（E）Lipo@HA-gel的激光共聚焦图像；（F）Lipo@HA-gel 的 Z-stack 荧光图像；（G）HA-gel的SEM图；（H）Lipo@HA-gel 的SEM图；（I）Lipo@HA-gel的注射器注射实验；（J）Lipo@HA-gel在不同剪切速率下的粘度
该研究在相同条件下对PBS、HA-gel和Lipo@HA-gel进行了摩擦实验，发现Lipo@HA-gel具有良好的润滑性能，并且能够响应剪切将内部的脂质体微储蓄池暴露于表面形成边界润滑层，进而在发挥稳定的润滑作用。（图3）
图3：（A）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的COF-时间曲线；（B）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的COF柱状图；（C）不锈钢板磨损痕迹的明场图像；（D）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的磨痕宽度测定；（E）HA-gel的COF-时间曲线；（F）HA-gel的润滑示意图；（G）Lipo@HA-gel的COF-时间曲线；（H）Lipo@HA-gel的润滑示意图；（I）磨损HA-gel的SEM图；（J）磨损Lipo@HA-gel的SEM图
对造模后8周的膝关节标本进行了HE染色、甲苯胺蓝染色以及番红-固绿染色，发现假手术组的关节软骨完整光滑，细胞分布均匀。而PBS组的关节软骨则磨损严重、软骨层变薄、细胞数目变少，Mankin评分明显低于假手术组。相比之下，CLX@Lipo@HA-gel组的关节软骨较为完整光滑，细胞分布较均匀，且Mankin评分明显高于PBS组，与假手术组比较无统计学差异。（图4）
图4：（A）HE染色、甲苯胺蓝染色和番红-固绿染色的代表性图像；（B）关节软骨的Mankin组织学评分
综上，通过将负载CLX的脂质体以微储蓄池的形式分散在HA动态共价交联水凝胶中，构建了一种可注射的具有剪切响应性边界润滑作用的载药水凝胶。该水凝胶能够在剪切作用下发生结构重排，同时将内部的脂质体微储蓄池暴露于对偶面形成边界润滑层，通过边界润滑作用来缓解软骨磨损。此外，除了作为单纯的生物润滑剂，该水凝胶还能作为稳定的载药系统，通过持续缓慢释放CLX来抑制软骨细胞外基质的降解，为骨关节炎软骨损伤治疗提供了一种新策略。同时，该策略也为水凝胶在生物润滑领域中的应用提供了一种新思路。
02
论文第一/通讯作者简介
第一作者：雷一霆
重庆医科大学附属第一医院，骨科医师，医学博士，研究方向包括骨/软骨再生医学材料、骨科围手术期管理，以第一作者在Sci Adv，Adv Funct Mater，Military Med Res等期刊发表SCI论文14篇，在JAMA杂志上发表Letter 2篇。
第一作者：廖军义
重庆医科大学附属第一医院，副研究员，主治医师，重庆医科大学附属第一医院青年拔尖人才，主要从事骨关节炎等研究。近5年以通讯作者/第一作者发表SCI论文12篇。主持国家级课题1项，其他9项。担任中国医药教育协会肩肘运动医学规范化培训重庆中心委员和重庆市中西医结合学会运动医学专业委员会委员。
通讯作者：罗小辑
重庆医科大学附属第一医院骨科副主任，教授，主任医师，博士生导师，担任中华医学会、中国医师协会等多个学术团体委员及多家学术期刊编委。作为项目负责人主持国家级科学研究课题4项，省部级/厅级课题6项，在Sci Adv等期刊发表论文40余篇。
通讯作者：崔文国
上海交大医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所教授，博士生导师。主要从事骨、关节等再生医学材料研究，论文H=61，引用1.3万余次，专利60项（转化13项）、主编Elsevier/Wiley书2本等。入选全球高被引学者、ESI高被引论文、英国皇家化学学会会士（FRSC）、中国生物材料学会理事（FCSB）、教育部高等学校科学研究优秀成果奖和上海市科技进步一等奖等。主持国家自然科学基金重点项目、国家重点研发课题、国家级青年人才等项目。
通讯作者：黄伟
重庆医科大学附属第一医院骨科主任、重庆医科大学骨科实验室主任，教授，主任医师，博士生导师，担任中国医师协会骨科医师分会副会长、重庆市医学会骨科学分会第七届委员会主任委员等职位。曾获重庆市科技进步二等奖、重庆市卫健委科技进步一等奖等多项科技奖励。参编著作10余部，主持国家自然科学基金4项，重庆市重大项目等20余项。作为通讯作者/第一作者在Sci Adv等期刊发表SCI论文130余篇。
03
资助信息
该研究得到了国家自然科学基金（81873998，32101104，81972069）和国家重点研发计划（2020YFA0908200）等项目的支持。
04
原文信息
Yiting Lei1, Xingkuan Wang1, Junyi Liao1, Jieliang Shen, Yuling Li, Zhengwei Cai, Ning Hu, Xiaoji Luo*, Wenguo Cui*, Wei Huang*.
Shear-responsive boundary-lubricated hydrogels attenuate osteoarthritis.
Bioactive Materials, 16, (2022) 472-484.
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Bioactive Materials是一本高质量英文期刊，目前已经被SCIE、PubMed Central、Scopus、Embase收录。同时本刊还入选了2019年中国科技期刊卓越行动计划--“高起点新刊”项目。
2022年Bioactive Materials 获得影响因子16.874 ，在Materials Science，Biomaterials领域排名第一。
位于《2021年中国科学院文献情报中心期刊分区表》1区，TOP期刊。
CiteScore 2021: 14.3。