香港科技大学（广州）吴钧教授团队：三维支架生物材料作为肿瘤免疫治疗的有力武器|Bioactive Materials

近期，香港科技大学（广州）吴钧教授团队在科爱出版创办的期刊Bioactive Materials上发表综述文章：3D支架生物材料在肿瘤免疫治疗中的应用。具有3D网络结构的生物支架材料在促进免疫治疗药物及免疫细胞的包封、局部递送和可控释放等方面具有很大优势。本文详细总结了各种3D支架在肿瘤免疫治疗中的最新进展，讨论了3D支架材料辅助局部治疗策略的当前趋势和临床展望，以期通过研究3D支架材料在肿瘤免疫治疗中的性能和行为进一步指导个性化3D免疫治疗生物材料的设计。

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研究内容简介

随着全球肿瘤发病率不断上升，肿瘤免疫疗法得到了越来越广泛的关注。肿瘤免疫疗法已被证实在肿瘤治疗中具有巨大的潜力，但是该疗法在临床上遇到了诸多问题限制了其进一步的临床应用，如自身免疫反应，细胞因子释放综合征，血管渗漏综合征严重挑战了该治疗的安全性，实体瘤响应性严重受限等。基于生物材料的多功能递送系统可以为解决肿瘤免疫治疗中存在的问题提供更多可行的解决办法。相较于微纳米给药系统，具有三维结构的生物支架材料表现出诸多优势。一方面，这类材料可注射或植入定位，实现在特定区域内的原位针对性治疗，提高生物利用度并降低系统毒性。同时，它们适应性的形态性能可以更好地适合不规则的病变部位。另一方面，三维网络结构的微环境构造可以提供细胞运载或招募的空间，有利于封装、增殖、调节免疫细胞实现对免疫细胞的安置和编辑。

虽然三维支架材料在肿瘤免疫疗法中的应用转化速度较为缓慢，但是它所有的优势已经使这类生物材料得到了越来越多的关注。更重要的是，科研人员逐步认识到系统全面地了解生物材料与免疫系统之间的相互作用对于个性化设计治疗方案具有重要意义，包括了解生物材料理化性能如何影响机体免疫行为及多项免疫指标在时间尺度上如何在不同生物材料系统上波动。深度全面的构-效关系解读将对优化三维支架材料设计及加快具体临床实践应用具有重要推动作用。

本文综述了三维宏观尺寸生物支架材料的肿瘤免疫治疗应用。首先概括介绍了免疫治疗基础原理和现有临床问题与挑战；随后以生物材料为基础突出了三维宏观尺寸支架材料自身在肿瘤免疫治疗中的独特优势；此外还首次对生物材料及生物系统间的构-效关系研究进行了全面深入地总结。在对现有的三维支架生物材料在肿瘤免疫治疗中的突出应用成果及设计理念概括总结之后，对于未来肿瘤免疫疗法发展的机遇与挑战进行了综述讨论。

图1 可满足肿瘤免疫治疗多种需求的多功能三维宏观尺度生物材料支架。

一、三维生物材料在肿瘤免疫调节相关生物系统中的行为和相互作用

对生物材料行为和相互作用的全面评估，对生物材料与免疫系统内部的过程和机制的透彻理解是至关重要的，然后还要在此基础上使两个系统之间搭建出一个桥梁。此部分尝试从材料科学和工程学的角度出发，探索三维宏观生物材料应用于癌症免疫治疗时潜在的性能-功效关系(图2)。

可植入和可注射的支架或凝胶有一些共同的可调节性理化性质，例如亲疏水性，所带电荷，机械强度，热稳定性，生物降解速率和控制有效载荷释放，这些可以通过生物材料组分的种类、数量、比例和修饰改性等调节。而就可注射的软凝胶类而言，其他特点即注入能力(例如，剪切力/高压缩能力/应变)，胶凝时间和溶胀比也应予以考虑。此外，三维宏观尺度生物材料具有优良的尺寸优势，为靶向细胞水平的免疫治疗提供了更多的机会。这些材料的细胞相容性是成功的细胞粘附和存活的基础。材料所引起的急性炎症反应，甚至慢性异物反应，降解副产物生物相容性等都需要纳入评测。内部微结构是否能够提供的稳定、安全的空间用于细胞生长、增殖和迁移也需要涉及到材料的选择和设计之中。

图2 三维结构生物材料的性质及其相互作用因素影响肿瘤免疫调节效率。

二、现有基于三维宏观尺度生物支架材料的免疫治疗策略

三维生物支架材料免疫治疗平台种类繁多，可根据其成分、制备方法、给药途径或免疫调节原理等进行分类。成分上，通常有天然成分或合成聚合物构成(如胶原蛋白、藻酸盐、透明质酸;PEG、PLGA、介孔二氧化硅等)。制备方法上三维宏观结构通常可由体外简单交联、体内快速溶胶-凝胶相变、原位化学聚合组装或先进的3D打印和自组装技术等方法构建。随着肿瘤抗原和佐剂、免疫刺激或免疫抑制分子，甚至包括生物活性免疫细胞，这些三维支架或水凝胶也变得更加多元化。它们还可以进一步装载其他化疗药物和光/声/热/磁致敏剂等来介导联合免疫治疗。此外，由于三维体外模型在科学研究中相当重要，三维宏观尺度支架在发展成仿生类器官领域也极具潜力，动态的生物过程和治疗过程可以同时用以评估。本文主要通过3D递送平台用于免疫制剂或细胞递送策略，3D支架自身发挥免疫调控功能策略，3D支架生物材料联合免疫治疗策略和3D支架作为工程免疫调节模型用于进一步的癌症免疫治疗研究和临床转化等四大策略总结归纳了现有3D生物支架材料在肿瘤免疫治疗的设计路线和应用研究实例。

图3 基于三维宏观尺度生物材料平台的经典免疫治疗策略。

最后文章指出当前三维支架生物材料所面临的肿瘤个体异质性高、实体瘤渗透深度小、生物材料库的构建用于精准调控有待进一步开发以及产品的市场转化和规模生产等挑战。科研人员应进一步加深对肿瘤免疫微环境调控的分子机制以及三维支架生物材料对细胞命运影响的探索，结合扎实肿瘤免疫生物基础和先进生物材料制造技术，开发更加高效和个性化的三维宏观尺度生物支架材料，为优化和拓宽肿瘤免疫治疗方案提供更多支持。

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论文第一/通讯作者简介

第一作者：韩书彦

中山大学生物医学工程学院2020级博士研究生。主要研究领域是聚合物生物材料及其生物医学应用研究。

通讯作者：吴钧

香港科技大学（广州）系统枢纽生命科学与生物医学工程学域长聘副教授，研究员。原中山大学生物医学工程学院教授，博士生导师，国家高层次海外青年人才。主要研究涉及生物材料、药物控释、组织工程及纳米医学等领域。吴钧教授近5年发表SCI论文100余篇，其中包括Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Funct. Mater.、Bioactive Materials、ACS Nano、Nano Lett.、PNAS、Adv. Sci 、Nano Today、Small、Nano research等国际高水平杂志，全部论文总引用超15000次，申请国际国内专利40余项。先后获得国家海外高层次人才项目、国家自然科学基金、国家卫计委科技重大专项、广东省省级科技计划项目、广州市科技计划项目、深圳市科技计划项目、广东省“珠江人才计划”第六批引进创新创业团队、中山大学青年教师重点培育项目等项目资助。还兼任了中国化学快报副主编、Journal of Biomedical Nanotechnology副主编、Engineered Regeneration编委、国家卫生健康委员会中山大学辅助循环重点实验室学术委员会委员、中国医药生物技术协会纳米生物技术分会常务委员等学术任职。

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资助信息

该研究获国家自然科学基金(51973243、52173150)、国家科技部科技重大专项(2018ZX10301402)、国家自然科学基金国际合作与交流项目(51820105004)、广东省创新创业科研团队项目(2016ZT06S029)、中央高校基本科研业务费专项(191gzd35)的支持。

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原文信息

Shuyan Han, Jun Wu*. 

Three-dimensional (3D) scaffolds as powerful weapons for tumor immunotherapy. 

Bioactive Materials, 17, (2022) 300-319. 

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Bioactive Materials是一本高质量英文期刊，目前已经被SCIE、PubMed Central、Scopus、Embase收录。同时本刊还入选了2019年中国科技期刊卓越行动计划--“高起点新刊”项目。

2022年Bioactive Materials 获得影响因子16.874 ，在Materials Science，Biomaterials领域排名第一。

位于《2021年中国科学院文献情报中心期刊分区表》1区，TOP期刊。

CiteScore 2021: 14.3。