电子科技大学附属医院蔡璐璐和四川大学华西医院魏霞蔚：生物材料在药物递送、疫苗开发、基因治疗和干细胞治疗中的应用|BAM

近期，电子科技大学附属医院（四川省人民医院）蔡璐璐教授和四川大学华西医院国家老年疾病临床医学研究中心魏霞蔚研究员在科爱出版创办的期刊Bioactive Materials上联合发表综述文章：生物材料在药物递送、疫苗开发、基因治疗和干细胞治疗中的应用。本文概述了生物材料在生物治疗应用中的临床前和临床研究的最新进展，并讨论了生物材料临床转化的机遇与挑战。

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研究内容简介

近年来，生物治疗已成为生物医学领域的研究热点。然而，生物治疗的广泛应用还面临着缺乏安全有效的递送系统和难以避免的副作用等挑战。由于生物材料具有良好的生物相容性和生物活性等独特的优势，基于生物材料的生物治疗已被证明是一种具有临床潜力的策略。以生物材料为基础的给药系统具有优异的载药能力和多功能性，能够瞄准靶点持续释放药物，从而降低药物的副作用。此外，生物材料可以为干细胞的增殖、分化、粘附和迁移提供良好的生长环境，因此也可应用于组织再生。本文系统综述了生物材料在生物治疗方面的最新研究进展，包括药物递送、疫苗研制、基因治疗和干细胞治疗等，并深入讨论了生物材料临床转化的机遇与挑战。

一、靶向药物递送

近年来生物治疗的进展显著改善了癌症患者的预后和生活质量。然而，游离的药物可能在体内快速被降解、在非靶向组织和器官的生物分布不理想、无法通过实体肿瘤中的通透性屏障，从而显著降低其在病变组织中的有效浓度。此外，一些药物的分布不能局限在病灶内，从而导致不可避免的全身毒性，由此造成了这些药物在实际临床应用中有限的有效性和安全性。因此，人们正在不断进行研究，以开发更有针对性和更可控的全身给药系统。生物材料的应用使得靶向递送药物变得可能。许多药物，如化疗药物、免疫检查点抑制剂、小分子抑制剂和细胞因子等，已经被探索于包裹在纳米颗粒中或偶联到纳米颗粒上，从而确保药物的靶向释放。目前，脂类、聚合物、金属、二氧化硅、石墨烯以及病毒在内的多种材料被用于制备各种具有负载能力高、生物相容性、生物稳定性、生物降解性和独特生物活性的靶向给药系统，以促进有效的靶向药物积累，同时最大限度地减少与药物长期使用有关的脱靶和不良副作用。常见的靶向递送策略有：被动靶向、纳米材料诱导的内皮细胞渗漏 、刺激响应型药物传递系统和利用抗体或配体的主动靶向。

二、疫苗研制

生物材料可以诱导或改善传统疫苗引起的免疫反应，并且在优化疫苗接种方面具有巨大潜力。作者简单介绍了目前用于疫苗研制的几类生物材料的最新临床前和临床研究，包括：聚合物颗粒、脂质体、无机粒子、病毒样颗粒（VLPs）、外膜囊泡（OMVs）和免疫刺激复合物(ISCOMs)。此外，作者还重点介绍了用于新型冠状病毒疫苗的纳米颗粒。纳米载体可以在模拟病毒颗粒大小的同时，提高mRNA疫苗的稳定性、DNA疫苗的转染效率和蛋白质疫苗的免疫原性，目前脂质纳米颗粒（LNPs）、自组装蛋白质纳米颗粒（SAPNs）和VLPs已被开发为COVID-19疫苗的佐剂，如BNT162a1，BNT162b1，BNT162b2，BNT162c2和mRNA-1273都是基于LNPs的COVID-19疫苗。

三、基因治疗

基因治疗中十分重要的步骤之一就是要将目的基因成功转入细胞内，如编码DNA(包括质粒DNA)， mRNA, miRNA，小干扰RNA (siRNA)，小发夹RNA (shRNA)等。目前，已经有几种基因疗法被FDA或EMA批准用于治疗各种疾病，如感染、癌症和遗传性疾病。然而，由于缺乏安全有效的运载载体，它们的应用受到了限制。基因载体可分为病毒载体和非病毒载体。非病毒载体具有传递分子量更大的遗传物质的能力，并且利用非病毒载体转染后目的基因不会整合到宿主基因组中。非病毒基因载体主要分为三类：无机材料、脂质或类脂质材料和高分子材料。当前关于基因递送的研究主要集中在脂质(类)和聚合化合物。

四、干细胞治疗

干细胞是一种未分化的细胞，具有自我延续和分化成各种组织器官的特异性细胞的能力，目前，干细胞治疗因其广泛的生物医学应用(如组织工程和再生医学)而受到广泛关注。然而，传统二维(2D)培养的干细胞往往表现出与体内移植后不同的特性，这是因为平面僵硬的2D环境无法复制体内的3D微环境，而3D培养系统与生理系统更为相似，能为细胞提供必要的物理和化学支持。天然材料，如明胶、层粘连蛋白、胶原蛋白、藻酸盐、透明质酸和脱细胞的细胞外基质（ECM），已被用于构建细胞培养的3D系统。利用人造材料，如有机和无机多孔材料，可以通过表面修饰、机械调节或生物化学功能化来构建3D支架来模拟天然ECM（图1）。基于聚合物的水凝胶由于其类似ECM的特性(组织相似的弹性、高含水量、营养物质以及废物运输能力)和光学清晰度而被广泛用于构建3D培养基，从而实现细胞功能的无损成像。3D细胞培养系统的进展也极大地促进了干细胞衍生类器官和组织芯片的发展。类器官和组织芯片是近年来生物医学和药物开发领域革命性技术突破的代表，其使得三维组织/器官的构建能够在体外模拟人类活体器官的复杂结构和功能，这一进展缩小了动物模型和显著多样化的人体之间的差距。类器官和组织芯片技术在疾病建模、药物筛选、发育生物学研究、毒理学研究、组织工程、再生医学和精确医学等方面都具有潜在应用价值。

图1 生物材料在干细胞治疗中的应用

最后作者指出虽然生物材料的临床转化还面临着生产工艺标准化、动物模型的转化相关性、生物材料的生物安全性等挑战，但已有很多基于生物材料的产品成功上市（表1）或正在进行临床试验。随着大数据和人工智能的发展，智能材料设计也将取得重大突破；计算机技术与类器官、基因组学和蛋白质组学的结合可能促进生物材料的高通量筛选和临床前研究。此外，生物材料与化疗、放疗等相结合的多模式治疗也获得了越来越多的关注。

表1：上市的基于生物材料的医疗产品

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论文第一/通讯作者简介

第一作者：韩雪娇

四川大学生物治疗国家重点实验室、四川大学华西临床医学院2020级博士研究生。从事肿瘤放疗与生物治疗研究。

第一作者：阿卢阿取

四川大学生物治疗国家重点实验室、四川大学华西临床医学院2021级博士研究生。从事化疗引起的肿瘤免疫反应的机制研究。

通讯作者：魏霞蔚

四川大学华西医院国家老年疾病临床医学研究中心副主任，研究员，博士生导师。担任美国基因与细胞治疗学会（American Society of Gene and Cell Therapy）两个专业委会委员（Cancer Gene & Cell Therapy Committee和Nanoagents & Synthetic Formulations Committee），亚太地区基因与细胞治疗联盟青年主席。主要从事阳离子分子调控免疫反应、新型原位肿瘤疫苗以及肿瘤基因治疗研究等。围绕肿瘤免疫治疗、疫苗研发和佐剂免疫调节机制，在Nature、Cell Research、EMBO Molecular Medicine.、Nano Letters等学术期刊上发表工作80余篇，设计3种新型原位肿瘤疫苗、研发2种新冠疫苗等。课题组长期招聘博士后研究员，欢迎垂询!（[e-mail]）

通讯作者：蔡璐璐

电子科技大学附属医院（四川省人民医院）个体化药物治疗四川省重点实验室研究员，教授，博士生导师。担任中国抗癌协会纳米肿瘤学分会委员、中国医药生物技术协会纳米技术分会委员等。主要从事病灶靶向的纳米诊疗试剂研究与开发，基于主动/被动靶向和肿瘤微环境等刺激响应原理，利用天然产物、小分子化合物、多肽、基因和合成聚合物材料等研制了一系列创新药物制剂，达到增效减毒的作用。研究成果在Adv Funct Mater，Signal Transduct Target Ther，J Control Release，Bioact Mater和Biomaterials等学术期刊上发表论文40余篇，合计引用2000余次，作为第一发明人获中国发明专利授权7项。

课题组长期招聘博士后研究员，欢迎垂询!（[e-mail]）

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资助信息

该研究获国家自然科学基金 （32122052, U19A2003, 82121003）、国家重点研发计划项目（2020 YFC2005500）、四川省重点研发项目（2020YFS0570, 2020JDTD0028, 2019YFS0514)等的资助。

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原文信息

Xuejiao Han, Aqu Alu, Hongmei Liu, Yi Shi, Xiawei Wei*, Lulu Cai*, Yuquan Wei. 

Biomaterial-assisted biotherapy: A brief review of biomaterials used in drug delivery, vaccine development, gene therapy, and stem cell therapy. 

Bioactive Materials, 17, (2022) 29-48. 

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Bioactive Materials是一本高质量英文期刊，目前已经被SCIE、PubMed Central、Scopus、Embase收录。同时本刊还入选了2019年中国科技期刊卓越行动计划--“高起点新刊”项目。

2022年Bioactive Materials 获得影响因子16.874 ，在Materials Science，Biomaterials领域排名第一。

位于《2021年中国科学院文献情报中心期刊分区表》1区，TOP期刊。

CiteScore 2021: 14.3。