学习笔记：潜伏结核的诊治及治疗方案
引言：
7 条关键问题
1. 什么人群最能从 LTBI 诊断和治疗中获益？
2. 识别接受 LTBI 治疗的个体最适当的算法是什么？
3. LTBI 的最佳治疗选择是什么？
4. 接受 LTBI 治疗的个体，监测和管理肝毒性和其他不良事件的最佳途径是什么？
5. 什么干预措施能有效地改善开始、坚持和完成 LTBI 治疗？
6. 预防性治疗可以推荐给耐多药结核（MDR-TB）接触者吗？
7. LTBI 治疗和管理的成本效益如何？
LTBI被定义为被结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫应答状态，而没有临床活动性结核的证据。
估计全世界三分之一的人口曾感染过结核杆菌 。绝大多数感染者无结核病的症状和体征，无传染性，但他们处于发展为活动性结核病和开始具有传染性的风险中。
数据表明，感染者一生中发展为 TB 病的几率估计为 5-10%，大多数在初发感染的第一个 5 年内发展为 TB 病 。
然而，感染发展为 TB 病的风险取决于若干因素，最主要的因素是宿主的免疫状态。
均应进行 LTBI 的系统检查和治疗：
HIV 感染人群中
成人和儿童肺 TB 病例接触者
开始抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗的患者
接受透析的患者
准备器官或血液移植的患者
矽肺的患者
检测 LTBI 建议使用 γ-干扰素释放试验(IGRA)或结核菌素皮试(TST)。
可以考虑进行系统的LTBI 检查和治疗：
囚犯
卫生工作者
来自TB 高负担国家的移民
无家可归者
违法药物使用者
IGRA 或 TST 均可用于 LTBI 的检查。
不建议常规开展 LTBI 的系统检测：
对于糖尿病人
酒精依赖者
吸烟成瘾者
低体重者
如果他们不属于以上 1 和 2 的情况。
开始 LTBI 检查和治疗之前，应该询问个人有关 TB 的症状。
拍胸片也可以作为发现活动性TB 的方法。
有TB症状或胸片异常的个人应该进行进一步检查证实活动性TB或其他情况。
在估计 TB 发生率低于 100/100000 的高收入或中高收入国家，可以用 IGRA 或 TST 进行 LTBI 的检查。
在低收入国家和其他中等收入国家，IGRA 不应取代 TST 检查。
高风险人群 LTBI 诊断和治疗流程
强烈推荐如下可选方案用于 LTBI 预防性治疗
6 个月异烟肼
9 个月异烟肼
每周一次利福喷丁 + 异烟肼,治疗 3 个月
3 -4 个月利福平 + 异烟肼
3 -4 个月利福平单药
鉴于 MDR-TB 接触者一旦发展为 MDR-TB 患者的严重性,专家组认为应根据对每一个个体全面的风险评估来指导接触者的管理,并应该仔细权衡风险和益处之间的平衡。
在给予预防性治疗的基础之上,临床上要严格观察 MDR-TB 接触者是否发展为活动性肺结核,应至少密切观察2年以上。
以上内容参考文献：
1.2015 WHO潜伏结核感染管理指南.译/校：于英杰.吉林省结核病医院
2.浅读世界卫生组织《潜伏结核感染管理指南》.刘宇红.临床肺科杂志.2015 年10月第 20卷第10期
美国潜伏性结核感染治疗综合指南最近一次发布是在2000年。
在这之后，一些新的治疗方案已在临床试验中得到评估。
为更新以前的指南，美国国家结核病控制协会（NTCA）和美国疾病控制与预防中心（CDC）成立了一个委员会，2017年12月开始对治疗潜伏性结核感染的临床试验进行系统的文献综述，对治疗潜伏性结核感染最有效、毒性最小的方案提出新的建议。
推荐的治疗方案包括３种首选和２种替代治疗方案（见表1），推荐方案适用于对异烟肼和利福平敏感的结核分枝杆菌感染者。
注：
ａ
首选，药物具有良好耐受性和有效性，治疗时间短，治疗完成率高于长疗程治疗方案，因此有效性更高；
备选，药物疗效良好，但考虑到治疗时间长，治疗完成率低，因此疗效较低。
ｂ 无HIV阳性患者证据。
ｃ 强烈推荐用于不能接受首选治疗方案的患者，如由于药物不耐受或药物相互作用而不能选用首选治疗方案的患者。
1首选方案持续3个月，每周1次异烟肼联合利福喷丁
强烈推荐用于成人和年龄 ＞2岁的儿童，包括HIV阳性患者（在药物相互作用允许的情况下）。
通过直接观察该方案治疗成人和年龄 ＞2岁的儿童，与每日1次异烟肼，持续9个月的标准治疗方案具有相同的疗效，且毒性未超过标准方案。
HIV阴性患者的一项非劣效性研究，3个月的异烟肼联合利福喷丁比 9个月的异烟肼肝毒性更低。同时，3个月的短疗程方案有更高的治疗完成率。
在HIV阳性者中，异烟肼联合利福喷丁与异烟肼6个月或9个月的效果比较差异无统计学意义。
该方案的潜在缺点包括药物费用比大多数替代方案更昂贵，需要同时服用许多药片，与全身药物反应或流感样综合征有关。
应用该方案观察到0.1％的人发生了需要住院治疗的严重事件。
全身药物反应通常是自限且温和的，没有死亡病例的报告。
持续4个月，每日 1次利福平
强烈推荐用于HIV阴性的成人和所有年龄段的儿童（没有证据表明HIV阳性者有效）。
该方案的有效性在临床上与持续９个月每日１次异烟肼的标准方案相当，且毒性更小。
该方案在预防结核病方面的效果不劣于９个月每日１次异烟肼方案，因不良反应而中断治疗的发生率更低，有更低的肝毒性及更高的治疗完成率。
HIV阳性患者CD4+淋巴细胞计数降低，患无症状和亚临床结核病的风险增加，如果疏忽采用利福平单一疗法，可能导致对利福平耐药。
基于利福霉素方案的潜在缺点是许多药物相互作用，包括华法林、口服避孕药、唑类抗真菌药和治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物。
利福喷丁具有较少或不太明显的药物相互作用，当利福平由于药物－药物相互作用而被禁用，且异烟肼不能使用时，可以代替利福平。
因此，当利福平禁忌时，可以考虑使用每周１次异烟肼联合利福喷丁方案。
持续３个月，每日１次异烟肼联合利福平
在药物相互作用允许的情况下，有条件推荐用于成人、所有年龄段的儿童以及HIV阳性患者。
TST阳性的HIV阴性成人和儿童接受该方案与接受 ≥６个月的异烟肼有相似的患结核病风险、肝毒性，以及因不良反应而中断用药。
在年龄 ＜15岁的儿童中，该方案与６个月或更长疗程的异烟肼显示一样有效，因为直接比较发现两者患结核病情况差异无统计学意义，因肝毒性以及因不良反应需要停止治疗情况也无差异。
在HIV阳性患者中，无论TST阳性、阴性，还是无反应，接受该方案治疗的患者与接受 ≥６个月异烟肼治疗的患者相比，结核病发病率无差异。两种药物一起使用可能比单独使用两种药物中的一种有更大的肝毒性风险。
持续６个月或９个月，每日１次异烟肼
强烈推荐用于HIV阴性的成人和所有年龄段的儿童患者，有条件推荐用于HIV阳性的成人和所有年龄段的儿童。包括HIV 阴性、阳性患者。
异烟肼可降低TST阳性者患结核病的风险，包括HIV阴性的成人和儿童， HIV阳性的成年人，可能还有HIV阳性的儿童。该药物可引起肝毒性，中断治疗与不良反应有关，尽管这些影响在成人中比儿童更常见。
在TST阴性、无反应或未知 TST的HIV阳性者中，异烟肼的益处在结核病发病率低的情况下是不确定的。
对于上述HIV 阳性者而言，异烟肼治疗有可能减少结核病的发病率，增加治疗的不良反应。
然而，由于事件太少而产生的广泛置信区间，其影响的可能性仍然不确定。
综合证据，包括TST阳性患者异烟肼治疗的多个持续时间（HIV阴性者3、6、12个月， HIV阳性者６个月）。
在患有非活动性结核的HIV阴性患者中（定义为 TST阳性、稳定的肺部纤维化病变和未接受治疗者痰培养阴性），治疗６个月和１２个月比治疗３个月更有效，证明异烟肼在治疗潜伏性结核感染高危患者中具优势。
根据系统综述的结果， HIV阳性患者６个月的治疗是非常有效的，其他疗程的效果尚不可知。
一项回顾分析包含不同的比本报告包含的试验更少，发现９个月的每日１次异烟肼治疗可能比 ６ 个月更有效，与 １２ 个月相当。
然而，没有直接比较 ９ 个月的异烟肼与安慰剂、 ６ 个月的异烟肼或 １２个月的异烟肼的临床试验数据。
结核病高发地区的HIV阳性者中，异烟肼是抗逆转录病毒治疗预防结核病的补充。
两项随机对照试验表明，异烟肼加抗逆转录病毒疗法比单用异烟肼或抗逆转录病毒疗法更能降低结核病发病率。
该方案的潜在缺点包括持续时间长、肝毒性和治疗完成率低（主要是由于前两个因素）。
优先选择较短的方案，因为其疗效与６～９个月的异烟肼相似，但耐受性好，治疗完成率高，更有效地治疗潜伏性结核感染，将促进结核病的消除。
利福平和利福喷丁是不可互换的，应该采取谨慎的措施，以确保患者接受正确的药物治疗。
6评价
首先，委员会在评估证据时没有包括成本效益，建议的基础是评估方案的有效性和毒性。
第二，委员会没有评估关于如何程序化的实施这些方案的证据（如由谁来测试、治疗和管理不良反应）。
第三，这些指南侧重于生活在结核病发病率低的国家的潜伏性结核感染患者的治疗方案。这些指南不涉及其他经验性结核病预防策略。
最后，对于利福霉素禁忌的患者，包括那些服用与利福霉素有显著药物相互作用的药物的患者，不应使用较短的方案。
7结论
对于没有药物不耐受或药物相互作用的患者，潜伏性结核感染以利福霉素为基础的短疗程（3-４个月）治疗方案优于较长疗程（６-９个月）异烟肼单药治疗方案。
参考文献：
《２０２０NTCA/CDC建议：潜伏性结核感染治疗指南》摘译
伍玉琪，谭彩霞，吴安华（中南大学湘雅医院医院感染控制中心）
文/图：啰嗦
类型：学习笔记